پاسخ هورمونی و دارویی در افراد چاق و لاغر یکسان نیست

برای نخستین بار، نتایج یک مطالعه نشان می‌دهد که چگونه هورمون‌های گلوکوکورتیکوئیدی مانند کورتیزول، سطوح قند و چربی را به‌طور متفاوتی طی ۲۴ ساعت شبانه‌روز و در جریان سیری و ناشتا، استراحت و فعالیت و شب و روز کنترل می‌کنند.

پژوهش جدید که روی موش‌ها انجام شده است، نشان می‌دهد که چرخه‌ی متابولیکی وابسته به زمان، با رژیم غذایی پرکالری دچار تغییر می‌شود. از آن جایی که گلوکوکورتیکوئیدها به‌عنوان داروهایی برای درمان بیماری‌های التهابی مورد استفاده قرار می‌گیرند، این یافته‌ها نشان می‌دهند که پاسخ بیماران لاغر و چاق دربرابر درمان‌های استروئیدی یکسان نیست. این پژوهش همچنین نشان‌دهنده‌ی عملکرد بیولوژیکی ریتم‌های روزانه‌ی ترشح هورمون (ترشح زیاد قبل از بیدار شدن از خواب و سیری، ترشح کم در هنگام خواب و ناشتا) و نیز چرخه‌های روزانه‌ی ذخیره‌ یا آزاد شدن قند و چربی در کبد است.

هر سلول بدن انسان تحت‌تأثیر یک ساعت درونی قرار دارد که ریتم‌های شبانه‌روزی ۲۴ ساعته‌ای را دنبال می‌کند. این ریتم‌ها به‌وسیله‌ی چرخه‌ی طبیعی روز و شب و عمدتا به کمک نور خورشید و تاحدودی نیز به‌وسیله‌ی عادات اجتماعی تنظیم می‌شوند.

در یک سیستم سالم، هورمون‌های گلوکوکورتیکوئیدی، هر روز صبح از غدد فوق کلیوی ترشح می‌شوند. ترشح گلوکوکورتیکوئیدها پیش از بیدار شدن موجب می‌شود که بدن اسیدهای چرب و قند را به‌عنوان منبعی از انرژی مصرف کند تا ما بتوانیم فعالیت‌های روزانه‌ی خود را آغاز کنیم. هنگامی که ریتم شبانه‌روزی دچار اختلال می‌شود (مثلا طی شب‌کاری یا پرواززدگی) یا زمانی‌که سطوح گلوکوکورتیکوئیدها تغییر می‌کند (مثلا در سندرم کوشینگ یا استفاده‌ی بالینی طولانی‌مدت از این داروها)، اختلالات متابولیکی شدیدی مانند چاقی، دیابت نوع۲ و بیماری کبد چرب ممکن است بروز کند. بنابراین، هدف پژوهشگران از انجام مطالعه‌ی حاضر، درک قله‌های روزانه‌ی ترشح هورمون استرس، تأثیر این هورمون‌ها روی ساعت درونی بدن و نقش آن‌ها در چرخه‌های روزانه‌ی متابولیسم بود.

پژوهشگران برای مطالعه‌ی اعمال متابولیکی گلوکوکورتیکوئیدها در کبد، با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته، فعالیت گیرنده‌ی آن‌ها را که گیرنده‌ی گلوکوکورتیکوئیدی نامیده می‌شود، مورد بررسی قرار دادند. آن‌ها کبد موش‌ها را هر چهار ساعت در طول روز و شب تجزیه‌و‌تحلیل کردند. موش‌ها یا در شرایط طبیعی قرار داشتند یا از رژیم‌های غذایی پرچرب تغذیه می‌کردند. آن‌ها سپس از تکنولوژی‌های پیشرفته ژنومیک، پروتئومیک و بیوانفورماتیک استفاده کردند تا نشان دهند که گیرنده‌ی گلوکوکورتیکوئید، کی و کجا اثرات متابولیکی خود را اعمال می‌کند.

پژوهشگران در مرحله‌ی بعد، از آن جایی که گیرنده‌ی گلوکوکورتیکوئیدی یک هدف دارویی رایج در ایمنی‌درمانی است، اثرات ژنومیک آن را پس از تزریق داروی دگزامتازون مورد بررسی قرار دادند. دگزامتازون یک گلوکوکورتیکوئید مصنوعی است که این گیرنده‌ها را فعال می‌کند. دکتر فابیانا کوآگلیارینی توضیح می‌دهد:

ما با این آزمایش دریافتیم که پاسخ به دارو در موش‌های چاق با موش‌های لاغر تفاوت دارد. این نخستین بار است که نشان داده می‌شود رژیم غذایی می‌تواند پاسخ دارویی و هورمونی بافت‌های متابولیکی را تغییر دهد.

گلوکوکورتیکوئیدها گروهی از هورمون‌های استروئیدی طبیعی یا مصنوعی مانند کورتیزول هستند. آن‌ها دارای خاصیت ضدالتهابی و سرکوب‌کننده‌ی سیستم ایمنی هستند و می‌توانند فعالیت سیستم ایمنی را کنترل کنند. به‌همین دلیل است که آن‌ها در پزشکی بسیار مورد استفاده قرار می‌گیرند. مهم‌ترین ایراد این گروه از داروها آن است که گلوکوکورتیکوئیدها به‌علت توانایی تعدیل متابولیسم قند و چربی موجب ایجاد عوارض جانبی شدیدی می‌شوند: بیماران ممکن است دچار چاقی، هیپرتری‌گلیسریدمی، کبد چرب، فشار خون بالا و دیابت نوع۲ شوند.

درک این موضوع که گلوکوکورتیکوئیدها چگونه چرخه‌های ۲۴ ساعته‌ی فعالیت ژنی را در کبد و به تبع آن سطوح قند و چربی خون را کنترل می‌کنند، بینش‌های جدیدی درمورد کرونوتراپی و توسعه‌ی بیماری متابولیکی فراهم می‌کند. ما می‌توانیم ارتباط جدیدی را بین سبک زندگی، هورمون‌ها و فیزیولوژی در سطح مولکولی تعریف کنیم که نشان می‌دهد افراد چاق ممکن است دربرابر ترشح روزانه‌ی هورمون‌ها یا داروهای گلوکوکورتیکوئیدی واکنش متفاوتی داشته باشند. این مکانیسم‌ها پایه‌ای برای طراحی رویکردهای درمانی آینده خواهد بود.

این پژوهش در مجله‌ی Molecular Cell منتشر شده است.