میکروRNA‌ها؛ فرماندهان خاموش سلول‌ها

اطلاعات ژنتیکی ما مانند کتابخانه‌ای عظیم، از دستورالعمل‌های ساخت تمام پروتئین‌های بدن تشکیل شده است، اما این اطلاعات به‌تنهایی کافی نیست. این دستورالعمل‌ها برای تبدیل‌شدن به پروتئین، باید رونویسی و ترجمه شوند. در این فرایند پیچیده، مولکول‌های کوچک اما تأثیرگذاری به نام میکروRNA‌ها نقشِ نظارتی بسیار مهمی را ایفا و با اتصال به مولکول‌های پیام‌رسان (mRNA)، سرعت و میزان تولید پروتئین‌ها را تنظیم می‌کنند.

کشف میکروRNA‌ها، دریچه‌ی تازه‌ای را به دنیای پیچیده‌ی ژنتیک و بیماری‌ها گشوده است. ویکتور امبروز (Victor Ambros) و گری رووکن (Gary Ruvkun)، دو دانشمند برجسته‌ی آمریکایی، به‌دلیل کشف میکروRNA و نشان‌دادن نقش آن‌ها در تنظیم ژن، موفق به کسب جایزه‌ی نوبل پزشکی ۲۰۲۴ شدند. تحقیقات این دو پژوهشگر نشان داد که میکروRNA‌ها در طیف وسیعی از فرایندهای بیولوژیکی، مانند رشدونمو، تمایز سلولی و پاسخ به استرس، نقش کلیدی دارند.

مریم صفدری

دو دانشمند آمریکایی به پاس کشف میکروآران‌ای برنده جایزه نوبل پزشکی شدند

مطالعه '3

اختلال در عملکرد میکروRNA‌ها می‌تواند به بروز طیف وسیعی از بیماری‌ها منجر شود. برخی از میکروRNA‌ها به‌عنوان ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور عمل می‌کنند و از رشد سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کنندگ درحالی‌که برخی دیگر می‌توانند باعث افزایش رشد سلول‌های سرطانی شوند. همچنین، میکروRNA‌ها در بیماری‌های قلبی، بیماری‌های خودایمنی و اختلالات عصبی نقش دارند. در این مطلب، با میکروRNAها و اهمیت آن‌ها در رشدونمو موجودات زنده آشنا می‌شویم.

تصویر زیر، یک سلول (یاخته)، اصلی‌ترین واحد سازنده‌ی تمام موجودات زنده را نشان می‌دهد. بدن ما از انواع مختلفِ سلول‌ها مانند سلول‌های پوستی، ماهیچه‌ای و استخوانی تشکیل شده است. اگرچه سلول‌های مختلف، ساختار و عملکرد متفاوتی دارند، از اجزای مشابهی مانند هسته، تشکیل شده‌اند.

هسته، اصلی‌ترین بخشِ سلول است که DNA را در خود نگه می‌دارد. تمام اطلاعات ژنتیکی، داخل DNA قرار گرفته‌اند که برای کنترل و تنظیم فعالیت‌های مختلف سلول لازم هستند. به‌ بیان ساده‌تر، DNA مانند یک نقشه یا دستورالعمل برای عملکردهای مختلف سلول عمل می‌کند. این اطلاعات داخل بخش‌هایی از DNA به‌نام ژن قرار گرفته‌اند.

تقریباً هر سلول، نسخه‌های یکسانی از DNA دارد و DNA در تمام سلول‌های یک موجود زنده، یکسان است. به‌عنوان مثال، سلول‌های بدن (به‌جز سلول‌های جنسی) از مجموعه‌ی کامل و یکسانی از DNA تشکیل‌ شده‌اند. این بدان معنا است که تمام اطلاعات ژنتیکی لازم برای رشد و عملکردِ موجود زنده در هر سلول، در تمام سلول‌های دیگر نیز وجود دارد.

سؤالی که شاید مطرح شود آن است که اگر دستورالعمل‌ها برای تمام سلول‌ها یکسان است، چرا انواع مختلفی از سلول‌ها مانند سلول‌های پوست یا ماهیچه وجود دارند. پاسخ به این پرسش به مفهومی به‌نام «خاموشی ژن»‌ (Gene Silencing) برمی‌گردد. اطلاعات ژنتیکی می‌توانند خاموش شوند، بنابراین در طول رشد و تکامل، یک سلول فقط آن بخش‌هایی از دستورالعمل‌های ژنتیکی را که برای به دست آوردن ویژگی‌ها و عملکردهای خاص لازم هستند، می‌خواند.

برای خاموش کردن ژن‌ها، سلول می‌تواند از مولکولی به‌نام میکروRNA استفاده کند. این مولکولِ قدرتمند با غیرفعال کردن پیام‌رسانِ RNA، ژن‌ها را خاموش می‌کند. ژن‌ها به کمک RNA، دستورالعمل‌ها را به قسمت‌های مختلف سلول ارسال و اطلاعات ژنتیکی را به پروتئین‌ها ترجمه می‌کنند. میکروRNA با غیرفعال کردن RNA، ژن موردنظر را خاموش یا غیرفعال می‌کند. به‌کمک این مکانیزم، سلول می‌تواند ژن‌هایی را که نیاز ندارد، خاموش کند.

برای درک بهتر، ژنی را تصور کنید که به سلول‌های شما دستور می‌دهد برای رشد بیشتر، یک پروتئین خاص بسازند. به طور معمول، mRNA دستورالعمل‌ها را از DNA کپی می‌کند و پروتئین برای رشد سلول‌ها تولید می‌شود. اما گاهی بدن به اندازه‌ی کافی سلول ساخته و نیاز دارد این رشد را کاهش دهد یا متوقف کند. اینجا است که میکروRNA وارد می‌شود و با اتصال به mRNA آن ژن، فرآیند ساخت پروتئین را مسدود می‌کند؛ بدین‌ترتیب، رشد سلول‌ها هم متوقف می‌شود.

این مثال در سناریوی واقعی خودش را در جلوگیری از سرطان و بیماری‌های قلبی نشان می‌دهد. در بسیاری از سرطان‌ها، بدن کنترل رشد سلولی را از دست می‌دهد. برخی از میکروRNA می‌توانند با متوقف‌کردن ژن‌هایی که منجر‌به رشد افسارگسیخته‌ی سلول‌ها می‌شوند، از سرطان جلوگیری کنند. درواقع، سرطان زمانی بروز می‌دهد که میکروRNA‌ها به‌درستی کار نکنند و نتوانند «ترمز» رشد سلولی را بکشند.

برخی از میکروRNA هم هستند که در واکنش قلب به استرس نقش دارند. برای مثال، miRNA-1 به تنظیم تقویت عضله‌ی قلب کمک می‌کند و ژن‌هایی را که بر تقویت عضلات قلب تأثیر می‌گذارند، کنترل می‌کند.

میکروRNAها در تنظیم فعالیت سلول از زمان شکل‌گیری تا مرگ آن، نقش مهمی را ایفا و در بسیاری از فرایندهای سلولی، از رشد و تکامل گرفته تا عملکرد روزانه و حتی مرگ سلول، مشارکت می‌کنند. اختلال در میکروRNAها با پیامدهای جدی برای بدن همراه است.

هر اختلالی در میکروRNAها می‌تواند به بروز بیماری‌های مختلفی مانند سرطان و بیماری‌های قلبی منجر شود. درنتیجه، این مولکول‌ها نقش بسیار مهمی در حفظ سلامت بدن و جلوگیری از انواع بیماری‌ها دارند. از آنجا که میکروRNAها بر زندگی ما بسیار تاثیرگذارند، اجازه دهید نگاه عمیق‌تری به آن‌ها داشته باشیم.

مشابه ژن‌های سازنده‌ی پروتئین‌ها، ژن‌هایی نیز در DNA وجود دارند که برای تولید میکروRNAها کدگذاری شده‌اند و در هسته‌ی سلول قرار گرفته‌اند. از این‌رو، میکروRNA نیز مشابه پروتئین از طریق کدهای ژنتیکی در DNA ساخته می‌شود. آنزیمی به نام «RNA پلی‌مراز۲» (RNA Polymerase 2) ژن‌ها را رونویسی و دو نوع RNA تولید می‌کند:

• RNA تنظیم‌کننده‌
• RNA پیام‌رسان

در این حالت، رونویسِ اولیه یک RNA ابتدایی است که ساختاری به‌شکل «حلقه‌ی سنجابی»‌ (Hairpin Loop) تشکیل می‌دهد. این RNA پس از طی چندین مرحله پردازش به میکروRNA نهایی برای تنطیم فعالیت ژن‌ها تبدیل خواهد شد.

در نخستین مرحله، پروتئینی به‌نام DGCR8 بخش دو رشته‌ای را شناسایی می‌کند. سپس، آنزیمی به‌نام Drosha با اتصال به DGCR8 ریزپردازنده‌ای تشکیل می‌دهد که RNA را به قطعه‌ی کوچک‌تری به‌نام پیش‌میکروRNA برش می‌دهد. قطعه‌ی کوچک‌تر با انتقال از هسته به سیتوپلاسم می‌تواند RNA پیام‌رسانِ یک یا چند ژن را غیرفعال کند. پیش‌میکروRNA‌ها به‌کمک مولکولی حمل‌کننده به نام Exportin5 از هسته‌ی سلول به سیتوپلاسم منتقل و به‌کمک پروتئینِ RNA بزرگی به‌نام Dicer شناسایی می‌شوند.

آنزیم Dicer با برش ساختار حلقه‌ی سنجابی، مولکولی کوچک و دورشته‌ای از میکروRNA ایجاد می‌کند. در مرحله‌ی بعد، پروتئینی به‌نام آرگونات (Argonaute)‌ با اتصال به Dicer، میکروRNA را نگه می‌دارد. در این مرحله، آرگونات نقش مهمی در اتصال به میکروRNA دارد و به کمک Dicer باعث می‌شود که یکی از رشته‌های میکروRNA آزاد شود. رشته‌ی باقی‌مانده که به «رشته‌ی راهنما» (Guide Strand) معروف است، با آرگونات و چند پروتئین دیگر ترکیب می‌شود و کمپلکسی را به نام RISC (کمپلکس خاموش‌سازی RNA) تشکیل می‌دهد که می‌تواند ژن‌های خاصی را غیرفعال کند.

RNA پیام‌رسانِ (mRNA) ژنِ هدف، با توالی میکروRNA تطابق دارد و به‌همین دلیل می‌توانند به هم متصل شوند. پس از برقراری اتصال، کمپلکس RISC می‌تواند به دو روش مختلف، mRNA را غیرفعال کند.

• برش mRNA: پروتئین‌های موجود در RISC با برش RNA پیام‌رسان به قطعه‌های کوچک‌تر، سبب تخریب بیشتر آن به‌کمک سلول می‌شوند.
• مهار ترجمه: RISC می‌تواند از اتصال ریبوزوم‌ها به mRNA جلوگیری کند. ریبوزوم ساختاری کوچک و بدون غشا در سلول است که نقش بسیار مهمی در سنتز پروتئین‌ها ایفا می‌کند. به‌عبارت ساده‌تر، ریبوزوم‌ها کارخانه‌های پروتئین‌سازی سلول هستند. بنابراین، اگر ریبوزوم‌ها نتوانند به mRNA متصل شوند، mRNA ترجمه نخواهد شد و ژن خاموش خواهد ماند.

میکروRNA‌ها شبیه مدیران کوچک اما قدرتمندی در سلول هستند که با کنترل مقدار تولیدی پروتئین‌ها، وضعیت بدن را در حالت نرمال نگه می‌دارند. با کسب دانش بیشتر درمورد مکانیزم عملکرد میکروRNA‌ها، می‌توانیم به درمان‌های مؤثرتر و شخصی‌سازی‌شده برای طیف وسیعی از بیماری‌ها از جمله سرطان، بیماری‌های قلبی و اختلالات عصبی دست یابیم.

با‌این‌حال، هنوز راه درازی در پیش داریم تا بتوانیم از پتانسیل کامل میکروRNA‌ها در پزشکی بهره‌مند شویم. تحقیقات آینده در این حوزه، نه‌تنها به درک بهتر بیماری‌ها کمک خواهد کرد، بلکه توسعه‌ی نسل جدیدی از داروها و روش‌های درمانی را به همراه خواهد داشت.