ارگانوئیدهای مغزی؛ از پیوند به ربات عنکبوتی تا کشت خودکار در فضا

چند هفته قبل بود که در یکی از آزمایشگاهای دانشگاه کالیفرنیا واقع در سن‌دیگو، تعداد زیادی نمونه با نام «ارگانوئید مغزی» کشت شد که هم‌‌اکنون درقالب هزاران گوی کوچک از سلول‌‌های مغز رهسپار سفری به مدار زمین هستند.

آلیسون موتری، زیست‌‌شناس ارشد آزمایشگاه به‌‌همراه همکارانش در این محل با دستکاری سلول‌‌های پوست انسان، آن‌‌ها را تبدیل به سلول‌‌های بنیادی کردند و درادامه از آن‌‌ها مقادیری سلول مغزی استخراج کردند. ارگانوئیدهای تولیدشده تکثیر شدند و نهایتا به ابعادی به‌‌اندازه‌‌ی یک سر سوزن رسیدند. هر کدام از این نمونه‌‌ها خود شامل صدها هزار سلول در انواع مختلف می‌‌شدند و دارای ساختار شیمیایی و سیگنال‌‌های الکتریکی مشابه با سلول‌‌های مغز خود ما بودند. طی ژوئیه‌‌ی گذشته، ناسا اقدام به بسته‌‌بندی این ارگانوئیدها و بارگیری آن‌‌ها روی عرشه‌‌ی یکی از موشک‌‌ها کرد. نمونه‌‌ها با پرتاب موشک، به ایستگاه فضایی بین‌‌المللی ارسال شدند تا در آنجا برای بررسی روند رشدشان در شرایط بی‌‌وزنی مورد مطالعه قرار گیرند. در حال حاضر، این ارگانوئیدها درون یک جعبه‌‌ی فلزی انباشته شده‌‌اند و با محلولی حاوی مواد مغذی تغذیه می‌‌شوند. دکتر موتری طی مصاحبه‌‌ی اخیر خود می‌‌گوید:

من فکر می‌‌کنم آن‌‌ها اکنون در حال تکثیر با سرعت بسیار بالایی هستند و انتظار می‌‌رود با ارگانوئیدهای بزرگ‌‌تری مواجه شویم.

اما این ارگانوئیدها در حین رشد خود دقیقا به چه موجودی تبدیل می‌‌شوند؟ این پرسشی است که ذهن بسیاری از دانشمندان و فلاسفه‌‌ی جهان را به خود مشغول داشته است.

روز پنج‌‌شنبه، دکتر موتری و همکارانش گزارش کردند که موفق به ثبت یک موج مغزی ساده در ارگانوئیدهای خود شده‌‌اند. در مغز افراد بالغ، این امواج درنتیجه‌‌ی برانگیخته‌‌شدن هماهنگ یک شبکه از نورون‌‌ها ایجاد می‌‌شوند. الگوهای خاص از امواج مغزی حاصل اشکال به‌‌خصوصی از فعالیت‌‌های مغزی نظیر بازیابی خاطرات و دیدن رویا هستند. پژوهشگران دریافتند، همان‌‌‌‌طور که ارگانوئیدها رشد می‌‌کنند، امواج ناشی از آن‌‌ها نیز با روندی مشابه با تغییرات دیده‌‌شده حین رشد مغز نوزادان نابالغ، شروع به تغییر می‌‌کنند. جورجیا کوادراتو، عصب‌‌شناس دانشگاه کالیفرنیای جنوبی و از دست‌‌اندرکاران مطالعه‌‌ی فعلی می‌‌گوید:

واقعا شگفت‌‌انگیز است. هیچ‌‌کس نمی‌‌توانست وقوع چنین اتفاقی را حدس بزند.

اما دکتر کوادراتو تأکید دارد که نباید از این موضوع برداشت اشتباهی کرد. آنچه که او به‌‌همراه دکتر موتری و سایر متخصصان ارگانوئیدهای مغزی ساخته‌‌اند، تنها توده‌‌ای از سلول‌‌های مغزی هستند که خود را تکثیر می‌‌کنند و نه یک مغز واقعی را. او اضافه می‌‌کند:

مردم اغلب می‌‌گویند این‌‌ها شبیه به مغز نوزادان نارس هستند. اما این‌‌گونه نیست.

یک سینی از ارگانوئیدهای مغزی پرورش‌‌یافته با استفاده از ژن انسان‌‌های نئادرتال در آرمایشگاه دکتر موتری. دانشمندان دریافتند که نورون‌‌های این ارگانوئیدها ارتباطات نورونی کم‌‌تری دارند.

از زمانی‌که دانشمندان موفق‌‌به تولید اولین ارگانوئیدهای مغزی با استفاده از سلول‌‌های پوست شدند، ۶ سال می‌‌گذرد. امروزه این نمونه‌‌ها در آزمایشگاه‌‌های مختلفی در سرتاسر جهان در حال پرورش هستند و این به‌‌منزله‌‌ی نخستین گام‌‌ها به‌‌سوی توسعه‌‌ی مغز انسان در محیط مصنوعی است. اما اینجا در دانشگاه کالیفرنیای سن‌‌دیگو، پژوهشگران سرگرم به‌‌کارگیری ارگانوئیدها برای بازسازی اختلالات موروثی و عفونت‌‌های مغزی در مقیاسی مینیاتوری هستند. آن‌‌ها همچنین می‌‌کوشند، نمونه‌‌‌‌هایی بزرگ‌‌تر و البته پیچیده‌‌تر از ارگانوئیدهای مغزی را توسعه دهند. در یکی از آزمایش‌‌های اخیر، دانشمندان یک ارگانوئید مغزی را با یک ربات عنکبوتی‌‌شکل پیوند داده‌‌اند تا امکان مبادله‌‌ی سیگنال بین این دو را فراهم کنند.

حال با انتشار گزارش اخیر در ژورنال سلول بنیادی با این پرسش اساسی مواجه می‌‌شویم که روند توسعه‌‌ی ارگانوئیدهای مغزی قرار است واقعا به کجا برسد؟ دکتر موتری می‌‌گوید:

برخی از همکاران من می‌‌گویند: «نه، این چیزها قرار نیست به آگاهی برسند.» اکنون من در این مورد، چندان مطمئن نیستم.

کریستوف کخ، دانشمند ارشد و مدیر مؤسسه‌‌ی Allen Brain در سیاتل آمریکا می‌‌گوید حتی اگر دانشمندان روزی موفق به تولید ارگانوئیدهایی با سطح بسیار ناچیزی از خودآگاهی شوند، این موضوع می‌‌تواند به‌‌منزله‌‌ی مواجهه با یکی از جدی‌‌ترین چالش‌‌های اخلاقی علم پزشکی باشد. او توضیح می‌‌دهد:

هرچه ما به این هدف نزدیک‌‌تر می‌‌شویم، شانس مواجهه با یک مغز برخوردار از هوشیاری و البته حس درد، رنج و پریشانی بیش‌‌تر خواهد شد.

به‌‌ندرت می‌‌توان موضوعاتی در علم زیست‌‌شناسی یافت که به پیچیدگی مطالعه‌‌ی توسعه‌‌ی مغز انسان باشد. به‌‌خاطر محدودیت‌‌های موجود، دانشمندان این حوزه عموما خود را با شواهد غیرمستقیم به‌‌دست‌‌آمده از مطالعه‌‌ی مغز جانورانی مانند موش‌‌ها و میمون‌‌ها قانع کرده‌‌اند. اما مغز گونه‌‌ی انسان امروزی به‌‌حدی متمایز است که به‌‌سختی می‌‌توان شکاف فرگشتی میان آن و گونه‌‌های دیگر را پر کرد. درنتیجه، پژوهشگران تقریبا هیچ‌‌گونه شواهد تاریخی قابل‌‌استنادی برای برخی اختلالات مغزی نظیر اوتیسم و اسکیزوفرنی در اختیار ندارند. دکتر موتری می‌‌گوید:

ما به‌‌طرز دردآوری احساس شکست می‌‌کنیم؛ چراکه می‌‌توانیم حیوانات را درمان کنیم ولی این روش‌‌های درمانی (برای بیمارهای انسانی) قابل‌‌اعمال نیست.

سال ۲۰۰۶، شینیا یاماناکا، زیست‌‌شناس دانشگاه کیوتو در ژاپن روشی جدید برای مطالعه‌‌ی مغز انسان معرفی کرد. او ترکیبی از چهار پروتئین را کشف کرد که می‌‌توانستند سلول‌‌های معمولی پوست را به سلول‌‌های بنیادی تبدیل کنند. این سلول‌‌ها بعدها می‌‌توانستند به نورون‌‌ها، ماهیچه یا سلول‌‌های خونی تبدیل شوند. براساس این دستاورد، پژوهشگران دیگر یاد گرفتند که چگونه می‌‌توان با استفاده از سلول‌‌های بنیادی، ارگان‌‌های مینیاتوری را درون یک ظرف پرورش داد. سال ۲۰۱۴، یک گروه از پژوهشگران در اتریش برای اولین‌بار، موفق به تولید ارگانوئیدهای مغزی کوچک با عمری محدود شدند.

در آن زمان، دکتر موتری که مشغول مطالعه روی نورون‌‌های استخراج‌‌شده از افراد مبتلا به اوتیسم بود، با شنیدن اخبار مربوط به این کشف، شروع به آغاز پژوهش‌‌های خود برای تبدیل سلول‌‌های بنیادی به ارگانوئیدهای مغزی کرد. او می‌‌گوید:

شگفت‌‌انگیزترین نکته درباره‌‌ی این (ارگانوئیدها)، توانایی آن‌‌ها در ساخت خود است. درصورت فراهم‌‌بودن شرایط، ارگانوئیدها قادر به کنترل فرایند تکثیر خود هستند.

یک آرایه از بشقاب‌‌ها با الکترودهای چندگانه در آزمایشگاه دکتر موتری. این وسیله می‌‌تواند امواج مغزی را در ارگانوئیدهای در حال رشد تشخیص دهد.

پرورش ارگانوئیدهای مغزی بسیار زمان‌‌بر است؛ چراکه دستورالعمل تولید آن‌‌ها بیش‌‌تر به دستور پخت یک دسر سوفله شباهت دارد تا آزمایشی شیمیایی. دانشمندان مجبور هستند به‌‌صورت مداوم، محلول مغذی این ارگانوئیدها را تعویض کنند و در عین حال، همواره مراقب خود سلول‌‌ها نیز باشند. دکتر تروجیلو می‌‌گوید:

ما باید این روند را هدایت کنیم. در غیر این‌‌صورت، محصول نهایی چیزی غیر از ارگانوئید خواهد بود.

اگر همه‌‌چیز مطابق برنامه پیش برود، سلول‌‌ها تبدیل به ارگانوئیدهای مغزی خواهند شد. آن‌‌ها به‌‌شکل حباب‌‌هایی در می‌آیند که درونشان تونل‌‌هایی شکل می‌‌گیرد. سپس سلول‌‌های اولیه تونل‌‌ها را احاطه کرده و ریسمان‌‌ها رشد می‌‌کنند. سلول‌‌های دیگر نیز در امتداد ریسمان‌‌ها توسعه می‌‌یابند و حلقه‌‌های پی‌‌درپی را شکل می‌‌دهند. از بسیاری از جهات، این سلول‌‌ها مشابه همان‌‌سلول‌‌هایی هستند که در کورتکس مغز ما وجود دارند. حتی سطح این سلول‌‌ها قابلیت تاخوردن روی خود را دارد.

دکتر تروجیلو یک سینی حاوی نمونه‌‌هایی نیمه‌‌شفاف را بیرون می‌‌کشد. زیر نور، صدها کره‌‌ی کوچک کم‌‌رنگ به‌‌ حالت درخشان درمی‌‌آیند. در عرض دو ماه، سلول‌‌های درون هر ارگانوئید با شبکه‌‌ای از رشته‌‌های چسبناک، شکل منسجمی به خود می‌‌گیرند. دکتر تروجیلو با شوق می‌‌گوید که سلول‌ها می‌‌خواهند در تماس با یکدیگر باقی بمانند.

دکتر موتری و همکارانش از ارگانوئیدها برای انجام چندین آزمایش روی بیماری‌‌های مختلف استفاده می‌‌کنند. برای مثال، آن‌‌ها این ارگانوئیدها را آلوده به ویروس زیکا می‌‌کنند تا دریابند که چگونه این ویروس باعث بروز آسیب‌‌های شدید مغزی در مغز کودکان می‌‌شود. سال گذشته، پژوهشگران دریافتند که نوعی دارو با نام سوفوسباویر (sofosbuvir) که قبلا برای درمان هپاتیت استفاده می‌‌شد، می‌‌تواند با ایجاد یک قشای محافظ روی مغز مانع از عفونت آن شود. دکتر دیوید باد، متخصص ویروس زیکا در دانشگاه لاوسان سوئیس، کشف اخیر در حوزه‌‌ی پروش ارگانوئیدها را بسیار نویدبخش می‌‌داند. او می‌‌گوید از آنجا که مطالعه‌‌ی نورون‌‌های انسان‌‌ها و موش‌‌ها بسیار مشکل است، ارگانوئیدها می‌توانند بهترین راه‌‌حل باشند.

یک ربات در آزمایشگاه دکتر موتری که ازطریق یک رایانه با ارگانوئیدهای مغزی در ارتباط است.

فابیو پاپز، عصب‌‌شناس دانشگاه کمپیناس در برزیل با مطالعه روی بیماری‌‌های ارثی مغزی به نتیجه‌‌ای مشابه رسیده است. دکتر پاپز در حال همکاری با دکتر مورتی در زمینه‌‌ی مطالعه‌‌ی یک بیماری مغزی با نام «سندرم پیت‌‌هاپکینز» است. سندرم یادشده نوعی بیماری نادر است که مانع از شکل‌‌گیری توانایی تکلم در کودکان شده و باعث برخی از تشنج‌‌های دوره‌‌ای می‌‌شود. دکتر پاپز برای درک عامل جهش‌‌های ژنتیکی منجر به این بیماری تلاش می‌‌کند ارگانوئیدهایی را بااستفاده از سلول‌‌های پوستی اهدایی این بیماران پرورش دهد. او می‌‌گوید:

درمورد این بیماری خاص، موش‌‌ها گزینه‌‌های مناسبی نیستند. واضح است که نمی‌‌توانید سر یک کودک را بشکافید تا دریابید چه در آن می‌‌گذرد. ما یا باید این مسیر ار در پیش بگیریم یا به‌‌کلی از پژوهش در این زمینه چشم‌‌پوشی کنیم.

سال ۲۰۱۶، پژوهشگری با نام پریسیلا نگراس شروع به مطالعه درمورد ارتباطات ارگانوئیدها کرد. او که اکنون یکی از دانشمندان پروژه در آزمایشگاه دکتر موتری شده است، موفق شد با ۶۴ الکترود، ارتباطات ارگانوئیدها را درون یک بستر رصد کند. هر زمان که یکی از نورون‌‌ها درون ارگانوئید تحریک می‌‌شوند، یک الکترود نیز فعال می‌‌شود.

نگراس دریافت که ارگانوئیدها بسیار پرسروصداتر از آن چیزی هستند که به‌‌نظر می‌‌رسند. جالب اینکه با گذشت هر هفته این صداها بیش‌‌تر و بیش‌‌تر می‌‌شدند تا اینکه کم‌‌کم متوجه الگویی در آن‌‌ها شد. بیش‌‌تر نورون‌‌ها به‌‌صورت ناگهانی شروع به تحریک هم‌زمان و ایجاد یک موج انفجاری می‌کردند که به‌‌شکل قابل‌‌توجهی به امواج مغزی شباهت داشت. دکتر نگراس و همکاران، همکاری خود را با متخصصان امواج مغزی آغاز کردند و در ادامه متوجه شباهت‌‌هایی میان این ارگانوئیدها و مغز نوزادان نارس شدند. هم نوزادان و هم ارگانوئیدها فعالیت‌‌های هم‌زمان انفجاری را از خود نشان می‌‌دادند؛ فعالیت‌‌های شدیدی که عموما با یک دوره‌ی سکون همراه می‌‌شدند.

پژوهشگران متوجه شدند، همان‌‌طور که  ارگانوئیدها رشد می‌‌کنند، این سکون‌‌ها کوتاه و کوتاه‌‌تر می‌‌شوند. این وضعیت درمورد فرایند رشد مغز نوزادان نارس نیز صادق بود. اما ریچارد گائو، دانشجوی فارغ‌‌التحصیل دانشگاه کالیفرنیای سن دیه‌‌گو و از پژوهشگران همکار در پروژه معتقد است آنچه که باعث جالب‌‌بودن این شباهت‌‌های رفتاری می‌‌شود، این واقعیت است که ارگانوئیدها و مغز کودکان اساسا با یکدیگر تفاوت دارند. او می‌‌افزاید:

من فکر نمی‌‌کنم که برای تولید این الگوها نیازی به تمامی آن چند میلیارد نورون درون مغز شما باشد. اگر مقدار آن‌‌ها از یک «جرم بحرانی» عبور کند، این توانایی ایجاد خواهد شد.

فرناندا کوگولا، پژوهشگر دوره‌‌ی پسادکترا در این پژوهش‌‌ها سعی دارد اثر ویروس زیکا را روی ارگانوئیدهای مغزی بررسی کند.

پژوهشگران سعی دارند برای افزایش اطلاعات خود درمورد ارگانوئیدها، نمونه‌‌های بزرگ‌‌تر، پیچیده‌‌تر و بادوام‌‌تر از آن‌‌ها را تولید کنند. نکته‌‌ی شگفت‌‌انگیز این‌ بود که آن‌ها دریافتند با کمک سلول‌‌های ایمنی می‌‌توان به این هدف دست یافت. برخی از سلول‌‌های ایمنی با نام میکروگلیا تنها موظف به مقابله با عوامل بیماری‌‌زا نیستند. این سلول‌‌ها در فرایند تکمیل مغز می‌‌توانند شاخه‌‌های نورونی را تثبیت کرده و به بلوغ آن‌‌ها کمک کنند. پژوهشگران در آزمایشگاه دکتر موتری، سلول‌‌های میکروگلیا را وادار به نفوذ به درون ارگانوئیدهای مغزی کرده‌‌اند. هم‌‌اکنون پژوهشگران در حال مطالعه‌‌ی سازوکار فعالیت‌‌های ارگانوئیدها حین رشدشان هستند. گابرلیا گلدبرگ، یکی از دانشجویان فارغ‌‌التحصیل همکار در پروژه نیز بر این باور است که استفاده از میکروگلیا می‌‌تواند مفید واقع شود.

مغز واقعی انسان برای رشد بهتر نیاز به ارتباط با دنیای بیرون دارد. سال ۲۰۱۷، دکتر کوادراتو و همکارانش یک ارگانوئید مغزی متشکل از سلول‌‌های شبکیه‌‌ی چشم را پرورش دادند و بدین ترتیب باعث شدند ارگانوئید نسبت‌‌به نور حساسیت داشته باشد.

دکتر موتری و همکارانش روش‌‌های مختلفی را به‌‌کار گرفته‌‌اند تا بتوانند ارگانوئیدهای مغزی را وادار به تحریک بیش‌‌تر و درنتیجه توسعه‌‌ی شبکه‌‌های عصبی پیچیده‌‌تری کنند. آن‌‌ها حتی طی یک آزمایش سعی کردند، ارگانوئیدها را به یک ربات کوچک عنکبوتی‌‌شکل متصل کنند. در این روش، یک رایانه با پردازش فعالیت‌‌های الکتریکی ارگانوئید، آن‌‌ها را به‌‌شکل دستوراتی برای حرکت پاهای ربات تبدیل می‌‌کرد. همان‌‌طور که ربات حرکت می‌‌کرد، از حسگرهایی برای کشف فاصله‌‌ی خود با یک دیوار استفاده می‌‌کرد. رایانه نیز این سیگنال‌‌ها را به‌‌شکل پالس‌‌های الکتریکی برای ارگانوئید مخابره می‌‌کرد.

دکتر موتری هنوز نمی‌‌تواند باقطعیت درمورد تأثیر چنین آزمایش‌‌هایی روی توسعه‌‌ی ارگانوئیدهای مغزی اظهارنظر کند. ممکن است این تلاش‌‌ها با شکست مواجه شود یا اینکه نهایتا منجر به بروز شکلی از رفتارهای پیچیده‌‌ی تقلیدی از مغز شود که برایمان قابل‌‌تفسیر نباشد. او به دانشمندان همکار خود توصیه می‌‌کند که عمیقا روی آنچه که ممکن است سهوا خلق کنند، بیندیشند. او این پرسش را مطرح می‌‌کند که:

چه می‌‌شود اگر ما نورون‌‌هایی را به‌‌کار گیریم که درد را احساس می‌‌کنند؟ یا اینکه کاری کنیم که ارگانوئیدها بتوانند خاطرات را ثبت کنند؟

اما جینتاین لانشوف، متخصص اخلاق زیستی در دانشگاه هاروارد، اعتقاد دارد که هنوز بسیار زود است که درمورد بایدها و نبایدهای رفتار خود با ارگانوئیدها قضاوت کنیم. او می‌‌گوید:

برای اینکه بتوانیم بگوییم ما باید چگونه با چیزی رفتار کنیم، ابتدا باید بتوانیم بگوییم که «آن چیز چیست؟» ما در حال خلق چیزهایی هستیم که تا ۱۰ سال پیش ناشناخته بودند. این‌‌ها در فهرست مواردی نیست که فلاسفه با آن سروکار داشتند.

دکتر لانشوف می‌‌گوید آنچه در این مقطع از پزوهش‌‌ها اهمیت دارد، این است که ارگانوئیدهای مغزی امروزی را با مغز واقعی انسان‌‌ها اشتباه نگیریم. آن‌‌ها یک مقوله‌‌ی کاملا متفاوت هستند.

در حال حاضر، دکتر موتری و دکتر تروجیلو امیدوار هستند که بتوانند فرایند تولید ارگانوئیدهای آزمایشگاهی را اتوماسیون کنند. در نتیجه، دانشمندان دیگر نیز خواهند توانست تعداد بی‌‌شماری از ارگانوئیدهای مغزی ارزان و باکیفیت را تهیه کنند. دکتر موتری می‌‌گوید:

مفهوم اصلی [که در پی آن هستیم]، به‌‌صورت «اتصال و اجرا» است. ما می‌‌خواهیم مزارعی بزرگ از این ارگانوئیدها را داشته باشیم.

تصویری از آلیسون موتری، دانشمند زیست‌شناس دانشگاه کالیفرنیای سن دیه‌گو در آزمایشگاه اختصاصی مطالعات ارگانوئید مغزی

ممکن است ایده‌‌ی ارسال ارگانوئیدها به فضا بتواند این مفهوم را عملیاتی کند. محفظه‌‌ای که ارگانوئیدها طی سفر به فضا درون آن قرار گرفته بودند، یک نمونه‌ی اولیه از تجهیزاتی است که روزی خواهد توانست ارگانوئیدها را بدون دخالت دستی انسان پرورش دهد. فضانوردان ایستگاه فضایی بین‌‌المللی تنها این جعبه‌‌ها را نصب کرده و به برق متصل کردند. سایر امور به‌‌صورت خودکار انجام می‌‌شود.

آن‌‌ها گِرد و کمابیش هم‌‌اندازه هستند. نشانه‌‌ای از ادغام و توده شدن در آن‌‌ها دیده نمی‌‌شود و این یک خبر خوب است.

از دیدگاه دکتر موتری، منسوخ‌‌شدن روش صنعتی او برای پرورش ارگانوئیدها چندان اهمیتی ندارد و آنچه مهم است، حصول یک راهکار نهایی برای تولید انبوه ارگانوئیدهای مغزی است:

من معتقد هستم که [روزی] ما می‌‌توانیم از این مغزهای خود برای یک هدف والاتر بهره ببریم.