داروهای ضد سرطان بر مولکول‌های نادرستی اثر می‌گذارند

داروهای ضدسرطان، اگر پروتئین‌های مناسبی را مورد هدف قرار دهند، می‌توانند رشد سلول‌های سرطانی را متوقف کنند؛ اما براساس نتایج یک مطالعه‌ی جدید، بسیاری از این اهداف با تکنولوژی‌های قدیمی و غیردقیق انتخاب شده‌اند.

۲۰ سال پیش، به‌نظر می‌رسید که مبارزه دربرابر سرطان دچار تحول شود. روش سنتی پزشکان برای مبارزه با سرطان، مسموم کردن سلول‌هایی بود که رشد سریعی دارند و در این میان تمایزی بین سلول‌های سرطانی و سلول‌های سالم قائل نمی‌شدند. اما پس از آن، گروهی از پژوهشگران استراتژی جدیدی را طراحی کردند: داروهایی که پروتئین‌هایی را مورد هدف قرار می‌دادند که به‌وسیله‌ی سلول‌های سرطانی تولید شده و ازنظر بقای این سلول‌ها ضروری بودند. یکی از این داروها Gleevec بود که در آغاز در بیماران مبتلا به لوکمی مزمن میلوئیدی نتایج قابل‌توجهی حاصل کرد اما نتایج آزمایش‌های بالینی که پس از آن انجام شد، بسیار ناامیدکننده بود.

طبق گزارش مطالعه‌ای که در اوایل سال جاری منتشر شد، تنها ۳ درصد از داروهای ضدسرطانی آزمایش‌شده در آزمایش‌های بالینی در فاصله‌ی سال‌های ۲۰۰۰ تا ۲۰۱۵، برای درمان بیماران تأیید شده است. مطالعه‌ی منتشرشده در مجله‌ی Science Translational Medicine یکی از دلایل عدم موفقیت را نشان می‌دهد: دانشمندان به‌دنبال اهداف اشتباه می‌روند.

براساس نتایج این پژوهش که در آن از تکنیک کریسپر برای بررسی نحوه‌ی تعامل داروها با سلول‌های بدخیم استفاده شده، موفقیت بسیاری از داروهای آزمایشی سرطان مربوط به عملکرد آن‌ها در مسیرهایی است که هدف پژوهشگران نبوده است. تجزیه‌و‌تحلیل ده دارو، نشان داد که پروتئین‌هایی که آن‌ها مورد هدف قرار می‌دهند، برای بقای سلول‌های سرطانی حیاتی نیستند. ویلیام کیلین، پژوهشگر سرطان در مؤسسه‌ی سرطان دانا فاربر در بوستون می‌گوید:

این نتایج می‌تواند به توضیح علت اینکه چرا بسیاری از داروهای ضدسرطان در آزمایش‌های بالینی با شکست مواجه می‌شوند، کمک کند. با این حال، من از این نتایج چندان شگفت‌زده نیستم.

جیسون شلتر، یکی از نویسندگاه این مقاله می‌گوید که برخی از این داروها ممکن است در آزمایش‌های اولیه موفقیت‌هایی کسب کنند زیرا روی دیگر اهداف ناشناخته عمل می‌کنند اما عدم آگاهی از نحوه‌ی عملکرد حقیقی دارو چشم‌انداز آن دارو را محدود می‌کند.

بسیاری از داروهای سرطان به‌دنبال توقف تکثیر سلول‌های بدخیمی مانند این سلول‌های سرطان ریه هستند

در برخی موارد، دانشمندان می‌توانند یک درمان را به یک نشانگر مولکولی مرتبط کنند به‌طوری‌که براساس این نشانگر پیش‌بینی کنند که نحوه‌ی عملکرد احتمالی دارو در یک فرد خاص به چه صورت خواهد بود. در ادامه، آن‌ها از این نشانگرها برای انتخاب شرکت‌کنندگان در آزمایش بالینی که احتمال اثربخشی داروها در آن‌ها زیاد است، استفاده می‌کنند و شانس موفقیت آزمایش و گرفتن تأیید دارو را افزایش می‌دهند. شلتر می‌گوید اگر هدف دارو مشخص نباشد، استفاده از این رویکرد ممکن نخواهد بود. ازطرف دیگر، داروهایی با اهداف ناشناخته می‌توانند علاوه‌بر سلول‌های سرطانی به سلول‌های طبیعی نیز آسیب برسانند و خطر بروز عوارض جانبی سمی افزایش می‌یابد. کیلین می‌گوید:

حتی وقتی مکانیسم عمل داروها را می‌دانید، توسعه‌ی داروها دشوار است؛ حال اگر مکانیسم عمل را ندانید، این کار بسیار دشوارتر می‌شود.

شلتر و همکارانش در ابتدا به‌طور تصادفی با این مسئله برخورد کردند: در جست‌وجو به‌دنبال کنترل مثبت برای یک آزمایش، آن‌ها یک پروتئین شناخته‌شده را که تصور می‌شد در تقسیم سلولی سرطان سینه مهم باشد، انتخاب کردند؛ اما وقتی آن‌ها از کریسپر برای ایجاد جهش در ژنی که مسئول تولید این پروتئین بود، استفاده کردند، هیچ تأثیری روی رشد سلول سرطانی مشاهده نکردند.

دکتر شلتر در تعجب بود که آیا او با یک مورد منحصر‌به‌فرد مواجه است یا این موضوع عمومیت بیشتری دارد. او پژوهش خود را گسترش داد و همان آزمایش را با ده داروی دیگر تکرار کرد. همه‌ی این داروها، داروهایی بودند که پروتئین‌های خاصی را مورد هدف قرار می‌دادند و در مرحله‌ی آزمایش‌های بالینی بودند. این ده دارو در ۲۹ آزمایش بالینی مورد استفاده قرار گرفته بود و نقش اهداف پروتئینی آن‌ها در بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی در بیش از ۱۸۰ مقاله‌ نشان داده شده بود. گروه شلتر برای ارزیابی ارتباط بین اثربخشی داروها و اهداف پروتئینی آن‌ها از کریسپر Cas9 استفاده کرد. کریسپر با ایجاد جهش موجب غیرفعال شدن ژن‌ها می‌شود. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که کریسپر نسبت‌به RNAi دقیق‌تر است، اگرچه این روش نیز گاهی می‌تواند روی ژن‌های دیگر تأثیرگذار باشد.

درمورد هر دارویی، پژوهشگران همان نتایج را مشاهده کردند و معلوم شد که می‌توان از تمام این پروتئین‌های فرضیِ ضروری در سلول‌های سرطانی صرف‌نظر کرد. با این حال، وقتی این داروها مورد استفاده قرار می‌گرفت، رشد سلول‌های سرطانی متوقف می‌شد. دکتر شلتر گفت این نوع اشتباه ممکن است منجر به شکست آزمایش‌های بالینی شود. وقتی شما یک آزمایش بالینی را طراحی می‌کنید، می‌خواهید بیمارانی را انتخاب کنید که احتمال پاسخ‌دهی آن‌ها بیشتر است اما اگر افراد اشتباهی را برای آزمایش انتخاب کنید، دارو به شکست منتهی می‌شود.

شاید علت اشتباهاتی که دکتر شلتر آن‌ها را کشف کرده است، این باشد که دانشمندان برای پیدا کردن اهداف دارویی از ابرارهای غیرقابل اطمینانی استفاده کرده‌اند. او گفت:

بسیاری از اهداف دارویی که اکنون در مرحله‌ی آزمایش‌های بالینی هستند، با بهترین تکنولوژی‌ ۵ یا ۱۰ سال پیش کشف شده‌اند.

زمانی تصور می‌شد این تکنولوژی که به RNAi یا RNA تداخل‌گر معروف است، در مشخص کردن اهداف درمانی دقت بالایی داشته باشد. تکنیک RNAi به دانشمندان اجازه می‌دهد مولکولی را بسازند که مانع از ساخت پروتئین خاصی در سلول‌ها شود. اگر مهار تولید یک پروتئین خاص، مانع از رشد سلول‌های سرطانی می‌شد، دانشمندان سعی می‌کردند دارویی را برای مورد هدف قرار دادن آن پروتئین پیدا کنند. اگرچه این تکنیک به پژوهشگران اجازه می‌دهد ژن‌های خاصی را غیرفعال کنند اما گاهی روی فعالیت ژن‌های دیگر نیز اثر می‌گذارد. درواقع بنابر عقیده‌ی برخی از منتقدان، این تکنولوژی ممکن است نه فقط پروتئین مورد هدف بلکه پروتئین‌های دیگری را نیز مهار کند. دکتر شلتر این احتمال را با یکی از داروهای آزمایشی خود یعنی OTS964 مورد بررسی قرار داد. پژوهشگران این دارو را به کلنی‌های سلول‌های سرطانی که پروتئین هدف آن‌ها حذف شده بود، دادند. بیشتر آن‌ها از بین رفتند اما برخی زنده ماندند. آن‌ها توالی DNA سلول‌های باقی‌مانده را مشخص کردند. معلوم شد که همه‌ی آن‌ها دارای جهش در ژنی هستند که کدکننده‌ی پروتئینی به نام CDK11B است. کسی فکر نمی‌کرد که این پروتئین برای بقای سلول‌های سرطانی مهم باشد اما آزمایش دکتر شلتر چنین نشان می‌داد: سلول‌های سرطانی زنده ماندند زیرا آن‌ها دارای فرم تغییریافته‌ای از پروتئین بودند که دارو نمی‌توانست روی آن اثر بگذارد. هنگامی که پژوهشگران ژن CDK11B را حذف کردند، سلول‌های سرطانی از بین رفتند. این امر نشان داد که این پروتئین برای سلول‌های سرطانی حیاتی بود.

لین خاطرنشان می‌کند که این یافته‌ها محدودیت‌هایی نیز دارند. او می‌گوید که آزمایش‌های گروه او روی سلول‌های رشدیافته در آزمایشگاه انجام شده است و امکان دارد که این اهداف دارویی در بیماران انسانی ضروری باشند و نه در سلول‌های جدا شده. اما شلتر امیدوار است که از این نتایج برای ردیابی پروتئین‌های دیگری مانند CDK11 استفاده کند که می‌تواند در طراحی داروهای جدید سرطان مورد استفاده قرار گیرد. او می‌گوید:

دنیایی کشف‌نشده از اهداف سرطانی وجود دارد. ما شاید بتوانیم با استفاده از کریسپر و دیگر تکنولوژی‌ها برای بررسی این داروها اهداف جدیدی را پیدا کنیم.

تراور هارت، زیست‌شناس سرطان که در این پژوهش مشارکتی نداشته است، معتقد است که دانشمندان باید داروهای سرطان تحت آزمایش را مجددا بررسی کنند. او می‌گوید:

به‌طور آشکاری، میراثی از اهداف اشتباهِ انتخاب‌شده به‌وسیله‌ی تکنیک RNAi وجود دارد که باید از فرایند توسعه داروها پاک شود.

این بدان معنا نیست که مورد هدف قرار دادن پروتئین‌های ضروری ارزشی ندارد؛ دانشمندان فقط باید اطمینان حاصل کنند که به‌دنبال موارد مناسب هستند. جست‌وجو برای یافتن جهش‌هایی در ژن‌های سلول‌ها‌ی سرطانی ممکن است یکی از راه‌های اجتناب از موارد مثبت کاذب باشد. به‌جای تکیه بر حدسیات درمورد اینکه کدام هدف مناسب‌تر است، سلول‌های سرطانی ممکن است خود این اهداف را به ما نشان دهند.