موفقیت‌آمیزبودن واکسن کووید ۱۹ به چه معنا است؟
وقتی نمایندگان شرکت دارویی فایزر می‌گویند تا پایان اکتبر متوجه خواهند شد که آیا واکسن کووید ۱۹ آن‌ها اثربخش است یا نه، منظور آن‌ها این است: اگر در کارآزمایی آن‌ها که شاید شامل ۴۴ هزار نفر باشد، فقط ۳۲ نفر با علائم خفیف کووید ۱۹ و آزمایش مثبت ظاهر شوند و اگر ۲۶ نفر از آن‌ها به‌جای واکسن دارونما دریافت کرده باشند، مشخص می‌شود واکسن آن‌ها اثربخش است.
براساس دستورالعمل‌های تعیین‌شده‌ی سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، واکسن مؤثر کارآیی ۵۰ درصد با فاصله‌ی اطمینان آماری بین ۳۰ تا ۷۰ درصد دارد. براین‌اساس، در این نقطه شرکت فایزر می‌تواند کارآزمایی خود را متوقف کند. ازنظر فنی، این واکسن موفقیت‌آمیز محسوب می‌شود؛ البته هیچ‌کس صریحا ادعا نمی‌کند که چنین چیزی اتفاق خواهد افتاد یا اگر اتفاق افتد، شرکت آن اعداد را به FDA ارائه می‌دهد و می‌خواهد دادن واکسن به مردم را شروع کند. سخن‌گوی فایزر گفت: «این پروتکل فقط مشخص می‌کند که مطالعه درصورت بیهودگی (بدون نتیجه بودن) متوقف می‌شود و تعهدی اجباری برای توقف مطالعه درصورت اعلام اثربخشی تعیین نمی‌کند.»
ترجمه: آن‌ها فضای مانوری برای ادامه‌دادن دارند و می‌توانند درخواست مجوز استفاده‌ی اضطراری کنند. البته مجوز استفاده‌ی اضطراری می‌تواند به دلایل عملی و اخلاقی مختلف به سدی پیش روی کارآزمایی‌های دیگری تبدیل شود که در حال پیشرفت هستند.
مشکلات مرتبط با پروتکل‌های توسعه‌ی واکسنی برای کووید ۱۹ در حال ظاهرشدن هستند. اکنون که چندین شرکت دارویی برنامه‌های خود را درباره‌ی نحوه‌ی آزمایش کاندیداهای واکسن کووید ۱۹ منتشر کرده‌اند، پژوهشگران درباره‌ی این پروتکل‌ها سؤال می‌کنند.
حتی اگر کسی بتواند با اطمینان بگوید که آیا واکسن خاصی اثرگذار است یا نه، مشخص نیست که آیا کارآزمایی‌ها می‌توانند مشخص کنند که کدام‌یک کارآیی بهتری دارد و برای چه کسانی بهتر است. علاوه‌بر‌این، کسی واکسن‌ها را به‌طور مستقیم باهم مقایسه نمی‌کند و هدف همچنان دستیابی به یک یا چند واکسن است که از افراد مختلف دربرابر کووید ۱۹ محافظت کند. موضوع این است که چگونه کارآزمایی‌های واکسن طراحی می‌شوند و این آزمایش‌ها چه چیزی را نشان می‌دهند و نحوه‌ی مقایسه‌ی واکسن‌ها با یکدیگر چگونه است.
کارآزمایی‌های بزرگ واکسن همه تا حدودی به تعریف نقاط پایانی (end points) بستگی دارند که عبارت‌اند از علائم عفونت یا بیماری که پژوهشگران آن‌ها را در محاسبات خود درنظر می‌گیرند. اساس کار بدین‌صورت است که شما به دههاهزار فرد واکسن و به چندهزار فرد دارونما را می‌دهید و می‌بینید چه کسانی به نقاط پایانیِ ازپیش‌تعیین‌شده می‌رسند. اگر تعداد بیشتری از افراد گروه دارونما به آن نقاط برسند، واکسن اثر می‌گذارد.
نکته‌ی مهم این است که چه چیزی واقعا نقطه‌ی پایانی را مشخص می‌کند؟ بدیهی است که موضوع مهم عفونت با ویروس SARS-CoV-2 است؛ اما در موارد دیگر ممکن است اختلاف‌نظرهایی وجود داشته باشد. همچنین، می‌توانید از معیار همبسته با ایمنی مانند آنتی‌بادی‌های موجود در خون استفاده کنید. در این زمینه، در کارآزمایی‌ها معمولا از علائم استفاده می‌شود؛ اما سؤال این است که آیا در محاسبات تفاوت بین بیماری خفیف مانند سرفه یا درد عضلانی با بیماری شدید در نظر گرفته می‌شود که به دستگاه تنفس مصنوعی یا مراقبت‌های ویژه نیاز دارد.
فایزر و شرکت‌های دیگری که درزمینه‌ی توسعه‌ی واکسن کرونا مشغول به فعالیت هستند، از علائم خفیف و آزمایش مثبت کووید ۱۹ به‌عنوان «نقاط پایایی اولیه» و از بیماری شدید به‌عنوان «نقطه‌ی پایانی ثانویه» استفاده می‌کنند. بااین‌حال، ممکن است شمارش موارد خفیف بهترین رویکرد نباشد. اریک توپول، استاد پزشکی مولکولی در مؤسسه‌ی تحقیقات اسکریپس است که بر پروتکل‌های کارآزمایی‌ها نظارت کرده. وی می‌گوید:
اگر به‌دنبال واکسن‌هایی هستید که درنهایت به‌دست میلیاردها نفر برسد، شاید بخواهید ابتدا مطمئن شوید که آن‌ها بیشتر با علائم شدید مقابله می‌کنند و نه علائم خفیف. این می‌تواند سرکوب بدترین رویدادها، بیماری‌هایی که به بستری‌شدن نیاز دارند و موارد بدتر از آن باشد. علائم خفیف شبیه سرماخوردگی سیگنال‌های خوبی برای سنجش کارآیی نیستند.
کارآزمایی‌ها به‌دنبال معیاری هستند که دانشمندان به آن «کارآیی واکسن» می‌گویند و نحوه‌ی محاسبه‌ی آن بدین‌ترتیب است: یک منهای خطر نسبی ابتلا به عفونت در کسی که واکسن را دریافت کرده است، دربرابر کسی که واکسن را دریافت نکرده است. نقطه‌ی پایانی اختلاف میان آن گروه‌ها است؛ اما دلیل اینکه کارآزمایی‌ها به دههاهزار فرد نیاز دارند، این است که می‌خواهند تفاوت‌های اندک در اثربخشی دارو را پیدا کنند. همچنین، افراد مختلف (مثلا کودکان دربرابر سال‌خوردگان) به‌طور متفاوتی بیمار می‌شوند؛ بنابراین، قدرت واکسن نیز ممکن است اهمیت داشته باشد. اگر واکسنی کاملا موفقیت‌آمیز نباشد، با درنظر‌گرفتن صدهامیلیون فردی که واکسن را دریافت می‌کنند، حتی اختلاف‌های ناچیز در نحوه‌ی بیمارشدن و میزان عفونی‌بودن افرادی که واکسن را دریافت می‌کنند، تفاوت‌های واقعی به‌همراه خواهد داشت.
ازنظر فنی، FDA واکسنی با ۵۰ درصد کارآیی می‌خواهد که محدوده‌ی آن از ۳۰ تا ۷۰ درصد است. توپول می‌گوید:
هر مقداری بین ۳۰ تا ۵۰ درصد کارآیی کمی است؛ اما این فقط یک معیار است. سطح دیگری از کارآیی این است که چه نوع رویدادهایی سرکوب می‌شود؟ آیا عفونت‌های مهم را سرکوب می‌کنید؟ این سنجه‌ای از قدرت واکسن است. مشکل موجود در اینجا آن است که ازنظر محاسبات مهار موارد خفیف معادل مهار موارد شدید در نظر گرفته می‌شود.
عجیب‌تر اینکه کارآزمایی‌های مختلف از تعاریف متفاوتی برای آن علائم خفیف استفاده می‌کنند که بدان‌معنا است که آن‌ها نقاط پایانی متفاوتی را دنبال می‌کنند. برای مثال، فایزر نقطه‌ی پایانی اولیه‌ی خود را به‌عنوان آزمایش مثبت کووید ۱۹ و هریک از این موارد تعریف می‌کند: تب، سرفه، تنگی تنفس، لرز، درد عضلانی، از‌دست‌دادن حس بویایی یا چشایی، گلودرد، اسهال یا استفراغ. تعریف دوم که براساس تعریف مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) است، خستگی مفرط، سردرد، آبریزش یا گرفتگی بینی و تهوع را نیز شامل می‌شود.
مدرنا می‌گوید نقطه‌ی پایانی اولیه علاوه‌بر آزمایش مثبت، سرفه، تنگی نفس، ذات‌الریه و دو مورد از این موارد است: تب، لرز، درد عضلانی، سردرد، گلودرد و از‌دست‌دادن حس بویایی یا چشایی. بااین‌حال، پروتکل‌های جانسن، زیرمجموعه‌ی شرکت جانسون اند جانسون، تمام این‌ها را وارونه می‌کند و از علائم شدیدی مانند نارسایی تنفسی و بستری‌شدن به‌عنوان نقاط پایانی اولیه و علائم خفیف به‌عنوان نقاط پایانی ثانویه استفاده می‌کند.
شگفت‌آورتر زمانی است که شرکت‌ها تصمیم می‌گیرند نقاط پایانی را شمارش کنند. کارآزمایی‌های واکسن از قبل مشخص می‌کند که در چه شرایطی لازم است تجزیه‌و‌تحلیل موقت داده‌ها را انجام دهند و چه زمانی تیم نظارت (مستقل از پژوهشگران) داده‌ها را بررسی کنند. اگر پس از تجزیه‌و‌تحلیل آماری داده‌ها «وحشتناک» یا «عجیب» باشد، کمیته‌ی داده می‌تواند خواستار توقف کارآزمایی شود. این وضعیت بیهودگی نامیده می‌شود؛ یعنی ادامه‌دادن آزمایش فایده‌ای ندارد. این کار منطقی به‌نظر می‌آید؛ اما توقف زودهنگام هم ازنظر داشتن اعداد محکم برای اثبات اینکه حق با شما است و هم ازنظر ناتوانی برای دیدن پیامدها یا اثرهای جانبی هزینه‌هایی دارد که بعدا بروز می‌کند.
مدرنا و شرکت‌های دیگر تنها یکی دو تجزیه‌و‌تحلیل موقت انجام می‌دهند. فایزر چهار تجزیه‌و‌تحلیل موقت انجام می‌دهد و مدیرعامل شرکت گفته است که ممکن است تا آخر اکتبر، داده‌های اولین تجزیه‌و‌تحلیل خود را داشته باشند. براین‌اساس، شرکت می‌تواند کارآیی را فقط با چند رویداد نشان دهد: ۲۶ عفونت دارای علایم خفیف در گروه دارونما از مجموع ۳۲ مورد. توپول می‌گوید: «اگر آن ۲۶ رویداد سردرد و گلودرد باشند، چه؟ آیا این اطمینان کافی به شما می‌دهند که واکسن مؤثری داریم؟ این مطمئنا به من اطمینان نمی‌دهد.» نتایج ازنظر آماری معنی‌دار خواهد بود؛ اما این تنها معیار بررسی کارآزمایی نیست و به‌گفته‌ی دین، می‌تواند کارآیی واکسن را بیش‌ازحد نشان دهد.
سؤال این است: اگر کارآزمایی کارآیی را پس از تجزیه‌و‌تحلیل اولیه اعلام کند، آیا آن‌ها کارآزمایی را در آن مرحله متوقف می‌کنند؟ درحالی‌که ممکن است کسی این کار را نکند، به‌نظر می‌رسد بتواند آن را انجام دهد. این مورد حتی تعهدی را نقض نمی‌کند که شرکت‌ها برای تولید واکسنی بی‌خطر و مؤثر ازطریق کارآزمایی‌های اخلاقی بدون تأثیر سیاسی امضا کرده‌اند.
ازنظر فنی، حتی آن اعداد رویدادهای ظاهرا کوچک موجب افزایش کارآیی می‌شوند. فایزر می‌تواند از اینجا مستقیما به درخواست مجوز استفاده‌ی اضطراری برسد. اگر این کار انجام شود، آن‌ها می‌توانند واکسیناسیون مردم را شروع کنند؛ اما کارآزمایی آن‌قدر زود متوقف می‌شود که ممکن است عوارض جانبی بالقوه یا تفاوت‌های موجود در نحوه‌ی پاسخ گروه‌های مختلف جمعیت دربرابر واکسن را نشان ندهد. دین می‌گوید:
این نتایج ازنظر فنی می‌توانند آنچه FDA تعیین کرده است، برآورده کنند: ۵۰ درصد کارآیی و ۳۰ درصد حد پایین‌تر. باوجوداین، خطر بزرگ این است که اطلاعات بسیار کمی درباره‌ی نقاط پایانی ثانویه یا موارد دیگری خواهید داشت که برای تصمیم‌گیری مهم هستند.»
از همه بدتر اینکه، کسی نمی‌داند مجوز استفاده‌ی اضطراری (EUA) چه اثرهایی روی کارآزمایی‌های درحالانجام دیگر خواهد داشت. در سخت‌گیرانه‌ترین تعریف ممکن از اخلاق پزشکی، داشتن واکسنی که مؤثر باشد، به این معنا است که آزمایشگاه‌ها و شرکت‌های دیگر دارای فرمول‌های دیگر آزمایش‌های خود را متوقف کنند؛ زیرا کارآزمایی‌های مذکور خطرهای غیرضروری را برای افراد شرکت‌کننده ایجاد می‌کنند. این امر احتمالا در شرایط حاضر صادق نیست؛ چرا‌که به‌دلیل نیاز همه‌ی مردم جهان به واکسن و مشکلاتی که ازنظر تولید و توزیع وجود دارد، به بیش از یک واکسن نیاز داریم.
بااین‌همه، برای کارآزمایی‌های دیگر چه اتفاقی می‌افتد؟ الیزابت هالوران، کارشناس طراحی کارآزمایی واکسن در مرکز تحقیقات سرطان فرد هاچینسون، می‌گوید در این وضعیت که واکسنی اجازه‌ی استفاده‌ی اضطراری را دریافت کرده است، ادامه‌ی کارآزمایی‌های دیگر غیراخلاقی نیست. باوجوداین، اگر در هر نقطه‌ای کسی واکسن تأیید‌شده‌ای داشته باشد که مرحله‌ی سوم را بگذراند و مجوز بگیرد، با مسئله‌ی اخلاقی روبه‌رو خواهید شد.
سخن‌گوی FDA گفت آژانس قصد دارد راهنمایی‌های بیشتری درباره‌ی این موضوع منتشر کند که شرکت‌ها برای گرفتن مجوز استفاده‌ی اضطراری به چه چیزی نیاز دارند و نحوه‌ی اثر احتمالی آن روی کارآزمایی‌های درحالانجام دیگر چگونه است.
البته اگر دولت‌هایی مثل آمریکا مجوز انجام هم‌زمان چندین کارآزمایی چندین واکسن را صادر نمی‌کردند، شاید می‌شد از تمام این مشکلات اجتناب کرد؛ اما دولت با پرداخت میلیاردها دلار، به آغاز سریع این کارآزمایی‌ها کمک کرده است. بااین‌حال ازنظر طراحی کارآزمایی‌ها، درخواست‌های کمی صورت گرفته و کسی نتوانسته است کارآزمایی مشترکی را راه‌اندازی کند که در آن چندین واکسن با گروه دارونمای مشترک در رقابتی مستقیم باهم مقایسه شوند. در این وضعیت، از‌آنجاکه هریک از کارآزمایی‌ها نقاط پایانی متفاوتی را تعریف می‌کنند، مقایسه‌ی کارآزمایی‌ها با یکدیگر بسیار دشوار می‌شود.
پیتر باخ، متخصص همه‌گیرشناسی و مدیر مرکز پیامدها و سیاست بهداشت و آزمایشگاه قیمت‌گذاری دارو در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ می‌گوید:
منطقی است که استدلال کنیم که درباره‌ی انتخاب واکسنی اهمیت می‌دهید که حتی ۲ درصد مؤثرتر باشد. ۲ درصد معادل هزاران زندگی است؛ بنابراین، با فرض اینکه همه‌چیز برابر است، ترجیح می‌دهید که آن را داشته باشید. واکسن‌ها از پلتفرم‌ها و فناوری‌های بسیار متفاوتی استفاده می‌کنند و به‌عبارت‌دیگر، فرضیه‌های زیستی پشت‌صحنه‌ی آن‌ها متفاوت است. احتمال زیادی وجود دارد که همه مانند هم کار نکنند.
در اروپا، سازمان جهانی بهداشت کارآزمایی مشترکی را سازمان‌دهی کرده است که هدف آن آزمودن چندین واکسن کووید ۱۹ و مقایسه‌ی آن‌ها با یکدیگر است؛ اما درحالی‌که چندین شرکت در کارآزمایی مرحله‌ی سوم واکسن‌های خود قرار دارند، کارآزمایی مشترک هنوز آغاز نشده است. دین می‌گوید: «اگر از گروه دارونمای مشترکی استفاده کنید، تعداد شرکت‌کنندگان در آزمایش‌ها به‌طور‌کلی کاهش خواهد یافت و مقایسه‌ی مستقیم امکان‌پذیر می‌شود.» البته در بیشتر کشورها کارآزمایی‌های به‌طور مستقل رو به پیش حرکت کرده‌اند و دیگر انجام این کار ممکن نیست. ناگفته نماند شرکت‌ها به مقایسه‌شدن باهم تمایلی ندارند و به‌دنبال انحصارطلبی هستند. آزمایش‌های تن‌به‌تن به بازار اجازه می‌دهد که محصولات آن‌ها را باهم مقایسه کنند و شرکت‌ها راهی برای تحریف نتایج خود ندارند.
باخ می‌گوید نباید به شرکت‌ها اجازه داد تا مستقل درباره‌ی طرح‌های خود تصمیم‌گیری کنند. او می‌گوید: «وقتی به‌‌قطع می‌دانیم که مثلا X یا Y را نمی‌خواهیم و به‌دنبال چیز دیگری هستیم، اینجا جایی است که دولت باید وارد عمل شود و رفتار بازار را اصلاح کند.» البته باید گفت بدیهی است که کارآزمایی‌ها براساس استانداردهای دقیق علمی انجام می‌شود و کسانی که در این شرکت‌ها کار می‌کنند، در حرفه‌ی خود مهارت دارند و کسی نمی‌خواهد جهانی بدون واکسن ببیند یا واکسنی داشته باشد که بیماری را متوقف نکند یا عوارض جانبی فراوانی داشته باشد.
در‌این‌میان، مسئله ی دیگری وجود دارد که به آن توجه نمی‌شود. به‌نظر می‌رسد واکسن متوسط بتواند از دستیابی به واکسن بهتر مانع شود. شاید هم بدتر، چندین واکسن مؤثر دربرابر کووید ۱۹ مؤثر تأیید شوند و مشکل انتخاب واکسن پیش آید. انتخاب نوع واکسن می‌تواند بیش از بهتربودن واکسن به عوامل دیگری مانند دسترسی به واکسن بستگی داشته باشد. افرادی که به واکسن نیاز دارند (همه‌ی ما)، ممکن است حتی داده‌های مناسبی نداشته باشیم تا تفاوت آن‌ها را متوجه شویم. این واکسن‌ها هم موفقیت و هم ناکامی خواهند بود.
نظرات