از آلومینیوم تا عصاره کبد کوسه؛ تمام مواد عجیبی که در ساخت واکسن به‌کار می‌رود

گاستون رامون در سال ۱۹۲۵ آزمایشی را آغاز کرد که حتی خود او آن را آزمایشی شگفت‌انگیز توصیف کرد. چند سال قبل‌تر، این دامپزشک فرانسوی درحال آزمایش واکسن جدید دیفتری روی اسب‌ها بود که به‌طور تصادفی چیزی را کشف کرد: برخی حیوانات با ایجاد آبسه‌های وحشتناک در محل تزریق دربرابر آن واکنش نشان دادند و همین حیوانات همچنین پاسخ ایمنی قوی‌تری حاصل کردند. این مسئله باعث شد تا او به این فکر بیفتد که چه چیز دیگری را می‌تواند به واکسن اضافه کند تا به رخ دادن چنین اتفاقی کمک کند؟

رامون طی سال بعد، انواع مختلفی از مواد را که ظاهرا در کابینت‌های آشپزخانه‌ی خود پیدا کرده بود، آزمایش کرد. او همراه‌با واکسن دیفتری به بیماران بیچاره‌ی خود تاپیوکا، نشاسته، آگار، لسیتین (امولسیونی از روغن که معمولا در شکلات یافت می‌شود) و حتی آرد سوخاری تزریق کرد. آزمایش‌های او موفقیت‌آمیز بود. حیواناتی که واکسن‌هایی را دریافت کرده بودند که حاوی ترکیبات رامون بودند، نسبت‌به حیواناتی که واکسن‌های فاقد این ترکیبات را دریافت کرده بودند، آنتی‌بادی‌های بیشتری تولید کردند.

به این ترتیب، مقوله‌ی ادجوانت‌ها (مواد کمکی) متولد شد. آن‌ها تا به امروز به‌طور وسیعی مورد استفاده قرار گرفته‌اند و هنوز مانند زمانی‌که آزمایش با آن‌ها شروع شد، عجیب هستند.

معمول‌ترین ماده کمی مورد استفاده آلومینیوم است. این ماده شیمیایی در بیشتر واکسن‌ها ازجمله واکسن‌ دیفتری، کزار و سیاه سرفه (DTP) و نیز واکسن‌های هپاتیت A، هپاتیت B، HPV، التهاب مغز ژاپنی، مننژیت B، سیاه‌زخم، پنوموکوک و هموفیلوس آنفلوانزای نوع b یافت می‌شود.

از دیگر مواد کمکی رایج می‌توان به اسکوالن (ماده‌ای روغنی که از کبد کوسه ساخته می‌شود) و عصاره‌های برگ درخت صابون اشاره کرد که به‌طور سنتی به‌وسیله‌ی مردم ماپوچه (از اقوام سرخپوست شیلی) برای ساختن صابون استفاده می‌شود. جدیدترین افزودنی‌ها (که هنوز مجوز نگرفته‌اند) حتی عجیب‌تر هستند: مانند تاژک‌های جداشده‌ی باکتری‌ها و شبح‌های باکتریایی که از پوسته‌ی خالی باکتری‌ها تشکیل شده است.

تخمین زده شده است که واکسن‌ها هر سال جان دو تا سه میلیون نفر را نجات می‌دهند و نیز از ناتوانی‌های مادام‌العمر پیشگیری می‌کنند. کسی تاکنون مشخص نکرده است که چه بخشی از این موفقیت درنتیجه‌ی استفاده از مواد کمکی است. اما مواد کمکی با ترغیب بدن برای پاسخ قوی‌تر دربرابر واکسن، می‌توانند تأثیر واکسن‌ها را بیشتر کرده و نسبت‌به حالتی که در واکسن از مواد کمکی استفاده نمی‌شود، برای مدت زمان بیشتری از مردم محافظت کنند. دربرخی از گروه‌های جامعه مانند افراد سالخورده، برخی واکسن بدون آن‌ها اثری ندارند. بینگ‌بینگ سان مهندس شیمی دانشگاه صنعتی دالیان چین می‌گوید:

بدون مواد کمکی، آنتی‌بادی‌ها معمولا پس از چند هفته یا چندین ماه ناپدید می‌شوند. اما با مواد کمکی ممکن است تا چندین سال دوام داشته باشند.

سان انواع خاصی از واکسن‌ هپاتیت B را مثال می‌زند و می‌گوید: «اگر مواد کمکی در آن‌ها نباشد، تولید آنتی‌بادی بسیار بسیار کم خواهد بود. آن‌ها واقعا توانایی القای تولید آنتی‌بادی را ندارند.»

بیش از یک قرن است که پاسخ این سؤال که چرا این مواد ظاهرا تصادفی برای واکسن‌ها بسیار ضروری هستند، همچنان یک معما مانده است. اکنون دانشمندان درحال تلاش برای کشف اسرار آن‌ها هستند.

باید بدانید اگرچه ایده‌ی استفاده از افزودنی‌ها در واکسن‌ها ممکن است هشداردهنده به‌نظر برسد، آن‌ها در مقادیری میکروسکوپی استفاده می‌شوند. در دوز معمول یک واکسن، فقط حدود ۰/۲ میلی‌گرم آلومینیوم وجود دارد که کمتر از وزن یک دانه خشخاش است. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد مواد کمکی که امروزه مورد استفاده قرار می‌گیرند، موجب بروز عوارض جانبی می‌شوند. درحقیقت، علت محبوبیت اولیه‌ی مواد کمکی، بی‌خطر بودن آن‌ها بود.

در دهه‌ی ۱۹۷۰، جان ویلسون، متخصص مغز و اعصاب کودکان در انجمن سلطنتی پزشکی سخنرانی را ایراد کرد که موجب جروبحثی شد که یک دهه طول کشید. او ادعا کرد که ۳۶ کودک دچار آسیب مغزی شده‌اند و به اشتباه علت آن را واکسن سیاه سرفه عنوان کرد. به این ترتیب، این موضوع به‌عنوان صفحه اول روزنامه‌ها تبدیل شد. طی سال‌های بعد، نرخ واکسیناسیون سیاه سرفه در بریتانیا بیش از ۵۰ درصد کاهش پیدا کرد و دربرخی کشورها به‌کلی متوقف شد.

پیش‌از‌این، بیشتر واکسن‌ها با استفاده از میکروارگانیسم‌های زنده ساخته می‌شدند که به روشی ضعیف می‌شدند تا درعین‌حال که به بدن در شناسایی عامل بیماری‌زا کمک می‌کنند، چندان عفونی نبوده یا مضر نباشند. درمواردی نیز عامل بیماری‌زا کشته می‌شد و به‌طور کامل در واکسن مورد استفاده قرار می‌گرفت. واکسن سیاه سرفه به روش دوم ساخته می‌شد و همراه‌با واکسن کزار و دیفتری (DTwP) به کار می‌رفت. این واکسن‌ها گاهی با علائم موقتی همراه بودند زیرا از عفونت‌های طبیعی تقلید می‌کردند. همچنین، درست مانند عفونت‌های واقعی در ایجاد ایمنی بسیار مؤثر بودند و اغلب موجب ایجاد پاسخ‌های قدرتمندی می‌شدند که تا چند دهه تداوم داشتند.

سیستم جدید متفاوت بود. پس از هراسی که به‌خاطر واکسن سیاه سرفه ایجاد شد، دانشمندان به این فکر افتادند که فقط بخش‌های خاصی از میکروارگانیسم‌ها مانند توکسین‌ها یا قطعاتی از سطوح خارجی آن‌ها را وارد واکسن کنند. واکسن‌های جدید به همان اندازه بی‌خطر بودند و کاربرد آن‌ها بسیار راحت‌تر بود. اما در این‌جا مشکلی وجود داشت. ساخت واکسن به این روش به این معنا است که آن‌ها ایمنی‌زایی کمتری دارند، یعنی محافظتی که فراهم می‌کنند چندان قوی نیست و دوام زیادی ندارد. دانشمندان برای غلبه بر این مشکل به مواد کمکی روی آوردند.

آلومینیوم نه‌تنها رایج‌ترین ماده‌ی کمکی است بلکه یکی از قدیمی‌ترین مواد کمکی واکسن‌ها نیز به‌شمار می‌رود. مدت کوتاهی پس از اینکه رامون متوجه شد اسب‌های او دربرابر واکسن‌های حاوی ترکیبات اضافه بهتر پاسخ می‌دهند، الکساندر گلنی ایمونولوژیست بریتانیایی به کشف تصادفی دیگری دست پیدا کرد.

گروه گلنی در سال ۱۹۲۶ در تلاش بود تا توکسین باکتری دیفتری را خالص‌سازی کند تا با سرعت کمتری در بدن حل شود. پژوهشگران امیدوار بودند که به ماندگاری بیشتر توکسین در محل تزریق و ایجاد پاسخ ایمنی قوی‌تر کمک کنند. گلنی برای رسیدن به این هدف از نمک‌های آلومینیوم استفاده کرد. اما وقتی خوکچه‌های هندی را با این توکسین تازه تهیه‌شده دیفتری واکسینه کرد، اتفاق غیرمنتظره‌ای رخ داد. خوکچه‌هایی که با ترکیب توکسین و نمک‌های آلومینیوم واکسینه شده بودند، پاسخ ایمنی بسیار قوی‌تری نسبت‌به جانورانی که تنها با توکسین واکسینه شده بودند، ایجاد کردند و دلیل آن خلوص بیشتر توکسین نبود. آن‌ها دربرابر خود آلومینیوم پاسخ می‌دادند.

تا به امروز، آلومینیوم موجود در واکسن‌ها همیشه به‌صورت نمک‌های آلومینیوم بوده است. این موارد شامل آلومینیوم هیدروکسید (معمولا به‌‌عنوان ضداسید برای رفع سوء‌هاضمه و سوزش سردل استفاده می‌شود)، آلومینیوم فسفات (اغلب در سیمان دندان استفاد می‌شود) و پتاسیم آلومینیم سولفات (گاهی اوقات در پودر قنادی استفاده می‌شود)، می‌شوند.

خود گلنی بر این باور بود که نمک‌های آلومینیوم با اتصال به ماده‌ی اصلی واکسن (بخشی که شبیه عامل بیماری‌زا است)، آن را با سرعت کمتری به سیستم ایمنی ارائه می‌دهد. این امر به سیستم ایمنی زمان بیشتری برای پاسخ می‌دهد و بنابراین به ایمنی قوی‌تری منجر می‌شود. اما اکنون مشخص شده است واقعیت بسیار پیچیده‌تر است. یک تئوری آن است که سمی بودن نمک‌های آلومینیوم، دلیل کارآیی آن‌ها است. آن‌ها موجب می‌شوند سلول‌های گرفتار، اوریک اسید آزاد کنند. این امر موجب آغاز واکنش ایمنی می‌شود که به‌طور طبیعی هنگام وارد آمدن آسیب فعال می‌شود. سلول‌های ایمنی به آن مکان ارسال می‌شوند و آنتی‌بادی تولید می‌کنند و به این ترتیب، واکسن اثر می‌کند.

ایده‌ی دیگر آن است که احتمالا گیرنده‌ای به‌نام Nalp3 نقش اساسی را در این فرایند دارد. در مطالعه‌ای که تحت هدایت ریچارد فلاول از دانشگاه ییل انجام شد، به موش‌هایی که ازنظر ژنتیکی به گونه‌ای مهندسی شده بودند تا این گیرنده را نداشته باشند، واکسن حاوی آلومینیوم تزریق شد. تقریبا هیچ پاسخ ایمنی در کار نبود. اگرچه وقتی آن‌ها واکسنی را با استفاده از ماده‌ی کمکی متفاوتی (که حاوی امولسیونی از روغن معدنی بود)، آزمایش کردند، حیوانات مثل حالت عادی آنتی‌بادی تولید کردند. این نتیجه نشان می‌دهد در موش‌های معمولی (و انسان‌ها)، آلومینیوم موجود در واکسن‌ ازطریق فعال کردن گیرنده‌ی Nalp3 کار می‌کند که به‌عنوان نوعی زنگ خطر برای هشدار سایر سیستم ایمنی عمل می‌کند. با رسیدن نیروهای ایمنی، آن‌ها به ایجاد پاسخ قوی تر کمک می‌کنند و اثربخشی واکسن بیشتر می‌شود.

درحقیقت، اگرچه انواع مختلفی از مواد کمکی و مکانیسم‌های احتمالی متفاوتی وجود دارد، به‌نظر می‌رسد مکانیسم توضیح داده شده اساس کار آن‌ها باشد. آن‌ها توجه سیستم ایمنی را جلب می‌کنند و این امر موجب ایجاد حافظه‌ی قوی‌تر از پاتوژنی می‌شود که واکسن شبیه آن است.

اسکوالن، روغنی که از کبد کوسه ساخته می‌شود از مواد اصلی موجود در ماده کمکی MF59 است. این ماده تاکنون در واکسن‌های آنفلوانزای فصلی استفاده شده است و درحال‌حاضر برای استفاده در واکسن‌های علیه کووید ۱۹ مورد بررسی قرار دارد (البته منجر به مباحثه‌هایی در این مورد شده است که اگر چنین واکسنی قرار باشد به‌طور انبوه تولید شود به‌طوری که کل جمعیت جهان بتوانند یک دوز از آن را دریافت کنند، حدود ۲۵۰ هزار کوسه درمعرض خطر انقراض باید کشته شوند.)

تصور می‌شود یکی از راه‌هایی که MF59 ازطریق آن عمل می‌کند، آغاز آزادسازی کموکاین‌ها (مواد شیمیایی سیگنال‌دهنده) به‌وسیله‌ی سلول‌های مجاور باشد که سپس سلول‌های دیگر را به تولید کموکاین‌های بیشتر ترغیب می‌کنند. سرانجام، این آبشار، سلول‌های ایمنی را جذب می‌کند که واکسن را می‌بلعند (ازجمله بخش‌های قابل شناسایی پاتوژنی را که واکسن علیه آن محافظت می‌کند) و تعدادی از آن‌ها را به گره‌های لنفاوی می‌برند که پاتوژن‌ها را از بدن فیلتر کرده و به شناسایی عفونت‌ها کمک می‌کنند.

سان می‌گوید: «در صنعت واکسن افراد بسیار محافظه‌کار هستند. بنابراین هر بار که تلاش می‌کنند، ماده‌ی کمکی را برای نوع جدیدی از واکسن پیدا کنند، بیشتر موادی که بررسی می‌شوند همان مواد رایجی هستند که از قبل می‌دانیم ایمن و مؤثر هستند.»

بااین‌حال، دانشمندان به‌دنبال این موضوع هستند که آیا ممکن است نسبت‌به مواد کمکی که به‌طور تصادفی در دهه‌ی ۱۹۲۰ تا دهه‌ی ۱۹۵۰ کشف شد، مواد کمکی بهتری پیدا کنند. این مسئله خصوصا از آنجا اهمیت دارد که افرادی که بیش از همه دربرابر عفونت‌ها آسیب‌پذیر هستند، معمولا ضعیف‌ترین پاسخ را دربرابر واکسن نشان می‌دهند. برای مثال، نوعی واکسن آنفلوانزا در پیشگیری از بستری شدن در افراد کم‌توان دارای سن بالاتر از ۶۵ سال حدود ۵۸ درصد مؤثر بود، اما کارآیی آن در افراد دیگر ۷۷/۶ درصد بود. درحال‌حاضر نگرانی‌هایی دراین مورد وجود دارد که ممکن است درمورد واکسن‌های کووید ۱۹ نیز چنین باشد. احتمال مرگ براثر کرونا در افراد درای سن بالاتر از ۸۰ سال صدها برابر بیشتر از این احتمال در افراد دارای سن کمتر از ۵۰ سال است.

با افزایش جمعیت افراد سالخورده در سراسر جهان، این مشکلات بدتر خواهد شد. در این میان ممکن است مواد کمکی نسل بعدی نویدبخش کارآیی بیشتر واکسن‌ها در آینده باشند.

یکی از کاندیداها پروتئین فلاژلین (پروتئین سازنده تاژک باکتری‌ها) است. این پروتئین در باکتری‌هایی مانند سالمونلا یافت می‌شود. این ماده‌ی کمکی گاهی‌اوقات با جدا کردن تاژک‌ها از باکتری ساخته می‌شود، اگرچه اخیرا پرورش آن در سلول‌های اصلاح ژنتیکی شده رایج شده است. فلاژلین هنوز مجوز استفاده در واکسن‌های انسانی را نگرفته است اما نتایج امیدوارکننده‌ای در کارآزمایی‌های نشان داده است. در جریان عفونت طبیعی با باکتری، این پروتئین به گیرنده‌های موجود روی سطح سلول‌های ایمنی متصل می‌شود. این اتصال مانند سیگنال خطر عمل می‌کند و سلول‌های درگیر را ترغیب می‌کند به سلول‌های ایمنی دیگر بگویند که به محل عفونت روانه شوند و منجر به پاسخ ایمنی می‌شود. ازنظر تئوری، همین موضوع وقتی پروتئین مذکور در واکسن موجود باشد، اتفاق می‌افتد. مانند سایر مواد کمکی، این پروتئین موجب جلب توجه سیستم ایمنی می‌شود، بنابراین واکسن می‌تواند وظیفه‌ی خود را انجام دهد.

شبح باکتریایی نیز از مواد کمکی احتمالی دیگر است. شبح باکتریایی پوشش سلولی به دست آمده از برخی باکتری‌ها مانند باکتری ای‌کولای است که فاقد محتویات سیتوپلاسمی بوده ولی ساختارهای سطح سلول را دارا است. این پوسته‌ها نیز مانند مواد کمکی مبتنی‌بر اسکوالن، منجر به تولید سیگنال‌های شیمیایی می‌شوند که از سلول‌های ایمنی کمک می‌گیرند و احتمال اینکه این سلول‌ها واکسن را پیدا کنند، به‌حداکثر می‌رسانند.

سان می‌گوید: «ساخت مواد کمکی کار طاقت‌فرسایی است. باید درمورد بی‌خطر بودن و نیز کارآیی آن اطمینان حاصل کنید که زمان زیادی می‌برد. دریافت مجوز یک واکسن معمولی معمولا حدود ۱۰ تا ۱۲ سال طول می‌کشد.»

کسی چه می‌داند، درحالی‌که حدود یک قرن از آزمایش گاستون رامون با مواد آشپزخانه می‌گذرد، دنیای مواد کمکی ممکن است در آستانه‌ی تحولی مدرن باشد و به‌نظر می‌رسد نسل بعدی مواد کمکی درست به اندازه‌ی مواد کمکی اولی عجیب باشند.