موفقیت دانشمندان در سرکوب یکی از جهش‌های مهم سرطان

پس از ۴۰ سال تلاش، سرانجام پژوهشگران موفق شدند یکی از رایج‌ترین جهش‌های مسبب سرطان را در بدن انسان خاموش کنند. این یافته نویدبخش بهبود درمان برای هزاران بیمار مبتلا به سرطان ریه و روده بزرگ است و می‌تواند راهگشای توسعه‌ی نسل جدید داروها برای سرطان‌های مقاوم دربرابر درمان باشد.

نتایج حاصل از این پژوهش‌ها به ساخت داروی جدیدی به نام سوتوراسیب (sotorasib) منجر شده که شرکت سازنده‌ی آن، امژن آمریکا است. امژن داروی خود را در بیماران مبتلا به شایع‌ترین فرم سرطان ریه آزمایش کرد که «سرطان ریه سلول غیر کوچک» نامیده می‌شود؛ این بیماری هر سال در ۲۲۸ هزار آمریکایی تشخیص داده می‌شود و برای بیشتر بیماران در مراحل پیشرفته هیچ درمانی وجود ندارد.

به گزارش نیویورک ‌تایمز، داروی جدید به یکی از جهش‌های عامل سرطان به نام KRAS G12C حمله می‌کند که در ۱۳ درصد از این بیماران رخ می‌دهد و تقریبا همه‌ی آن‌ها سابقه‌ی استعمال دخانیات دارند.

امژن هفته‌ی گذشته در کنفرانس بین‌المللی سرطان ریه گزارش کرد که سوتوراسیب موجب تحلیل رفتن قابل ‌توجه سرطان در بیماران دارای این جهش شد. رشد تومورها در بیماران به‌طور متوسط برای هفت ماه متوقف شد. در ۳ نفر از ۱۲۶ بیمار، به نظر می‌رسید که دارو موجب شده است سرطان به‌کلی (حداقل تاکنون) ناپدید شود؛ اگرچه عوارض جانبی مانند اسهال، تهوع و خستگی وجود داشت. دکتر جان مینا، متخصص سرطان ریه در مرکز پزشکی ساوت‌وسترن دانشگاه تگزاس، می‌گوید: «در حال ‌حاضر آزمایش بیماران مبتلا به سرطان ریه برای این جهش معمول است.»

دکتر بروس جانسون از مؤسسه سرطان دانا فاربر در بوستون، می‌گوید داروی امژن به اندازه‌ی برخی از داروهای جدید سرطان مؤثر نیست؛ اما داروهایی که جهش‌های خاصی را هدف قرار می‌دهند، در ترکیب با داروهای دیگر، می‌توانند روند بیماری را در بسیاری از بیماران تغییر بدهند.

برای مثال، داروهایی که جهش‌های خاصی را در بیماران مبتلا به ملانوم مورد هدف قرار می‌دهند، در ابتدا مؤثر به نظر نمی‌رسیدند؛ اما وقتی با داروهای دیگر ترکیب شدند، چشم‌انداز را برای بیماران مبتلا به این بیماری کشنده تغییر دادند. دکتر جانسون در مورد داده‌های جدید امژن ی‌گوید: «هرچه بیشتر به آن نگاه می‌کنم، بیشتر امیدوار می‌شوم.»

جهش KRAS G12C بیشتر در سرطان ریه شایع است؛ اما در سرطان‌های دیگر خصوصاً سرطان روده بزرگ (حدود ۳ درصد از تومورها) و خصوصاً در سرطان لوزالمعده نیز رخ می‌دهد. جهش‌های KRAS در ۹۰ درصد از تومورهای لوزالمعده دیده می‌شود.

میکروگراف رنگی میکروسکوپ الکترونی روبشی از سرطان ریه سلول غیر کوچک. داروی جدیدی پروتئین جهش‌یافته‌ای را هدف قرار می‌دهد که منجر به رشد کنترل‌نشده می‌شود.

چگونگی کشف روش غیرفعال کردن، داستان پشتکار و خوش‌اقبالی شیمیدانی است که آنچه به نظر غیر ممکن می‌رسید، ممکن ساخت.

کیوان شوکت، استاد دانشگاه کالیفرنیا در سانفرانسیسکو، در سال ۲۰۰۸ تصمیم گرفت روی ژن جهش‌یافته کار کند. سی سال پیش، این جهش در موش‌های صحرایی مبتلا به سارکوم کشف شده بود که نوعی سرطان است که در استخوان‌ها و بافت‌های نرم شروع می‌شود. پژوهشگران این جهش را در سلول‌های تومور انسان پیدا و سپس کشف کردند که یکی از ژن‌های جهش‌یافته رایج در سرطان‌های مختلف است. سرطان‌های مختلف معمولا از جهش‌های متفاوتی در ژن KRAS و پروتئینی که آن را رمزگذاری می‌کند، منشأ می‌گیرند. جهش G12C عمدتا در سرطان‌های ریه رخ می‌دهد.

روش جستجوی داروهایی برای مهار جهش‌های مسبب سرطان که قبلا کشف شده‌اند، مشخص بود: پژوهشگران باید مولکولی پیدا می‌کردند که به پروتئین جهش‌یافته متصل و مانع از عمل آن شود. این استراتژی مهارکننده‌های کیناز است که آن‌ها نیز پروتئینی را مهار می‌کنند که به‌وسیله‌ی جهش‌های ژنی تولید می‌شود. اکنون بیش از ۵۰ بازدارنده کیناز تأییدشده در بازار وجود دارد.

راه‌ حل استاندارد، ساخت دارویی بود که بتواند پروتئین جهش‌یافته را در موقعیت خاموش نگه دارد؛ اما این کار غیر ممکن به ‌نظر می‌رسید. پروتئین مذکور بزرگ و کروی است و در سطح خود فضای عمیقی ندارد که دارو بتواند در آن وارد شود.

بنابر این دکتر شوکت و همکارانش شروع به جستجوی مولکولی کردند که بتواند این کار را انجام بدهد. آن‌ها پنج سال بعد، پس از غربال‌گری ۵۰۰ مولکول موردی پیدا و علت کارآیی آن را کشف کردند. داروی آن‌ها پروتئین را ساکن نگه می‌داشت و موجب می‌شد شیاری روی سطح آن قابل مشاهده شود که به گفته‌ی دکتر شوکت، قبلا اصلا دیده نمی‌شد. پروتئین به‌طور طبیعی چنان با سرعت خم و باز می‌شود که دیدن آن شیار باریک تقریبا غیر ممکن بود.

اخبار خوب بیشتری وجود داشت. این دارو به اسید آمینه‌ی سیستئین متصل می‌شد که فقط به ‌علت جهش KRAS در شیار قرار می‌گیرد. دارو فقط دربرابر پروتئین جهش‌یافته و بنابراین، فقط دربرابر سلول‌های سرطانی عمل می‌کرد. دکتر شوکت یافته‌های خود را در سال ۲۰۱۳ منتشر کرد و هیجانی در این زمینه از علم پدید آورد.

دکتر دیوید ریس، معاون اجرایی پژوهش و توسعه شرکت امژن، می‌گوید: «این داده‌ها به ما اثبات کرد که می‌توانیم واقعا این کار را انجام دهیم و این نتایج بسیاری از افراد شکاک را ساکت کرد.» دکتر شوکت نیز کار روی دارویی را شروع کرد که اکنون جانسون و جانسون درحال ساخت آن است. حداقل هشت شرکت داروهای بازدارنده‌ی KRAS خود را وارد کارآزمایی‌های بالینی کرده‌اند.

به گفته‌ی دکتر شوکت، سرطان ریه فقط آغاز کار و چالش بعدی، سرطان لوزالمعده است که KRAS، جهش مشخصه‌ی آن محسوب می‌شود. اکثر بیماران چنین جهشی دارند که درمان بیماری را بسیار دشوار می‌کند؛ اما ممکن است موجب آسیب‌پذیری سرطان شود. پژوهشگران داروهایی کشف کرده‌اند که در این زمینه امیدوارکننده به‌ نظر می‌رسد.