آیا محدودیتی برای جهش ویروس کرونا وجود دارد؟

جهش ویروس پدیده‌ای طبیعی است و SARS-CoV-2 از این قاعده مستثنا نیست. اما آیا از نظر تعداد جهشی که ویروس می‌تواند پیدا کند و باز هم موجب بیماری شود، محدوده‌ای وجود دارد؟ یا تکامل ویروس به‌طور نامحدود ادامه خواهد داشت؟

مشخص شده است که محدوده‌ای وجود دارد؛ اما نمی‌دانیم دقیقا چیست و به گفته‌ی ویروس‌شناسان، نمی‌توانیم تمام جهش‌های احتمالی ویروس را پیش‌بینی کنیم.

وینسنت راکانیلو، استاد میکروب‌شناسی و ایمنی‌شناسی دانشگاه کلمبیا در نیویورک، به لایو ساینس گفت تعداد جهش‌های ژنتیکی ممکن از تمام اتم‌های موجود در جهان قابل‌ مشاهده بیشتر است و بخش قابل ‌توجهی از ژنوم می‌تواند جایگزین شود.

طول کد ژنتیکی ویروس کرونا  که از چهار باز (مولکول شیمیایی) مختلف تشکیل شده است  و می‌توان آن را الفبایی چهار حرفی تصور کرد، ۲۹,۸۸۱ حرف است. این حروف دستورالعمل‌های ساخت ۹۸۶۰ اسیدآمینه را فراهم می‌کنند که واحدهای سازنده‌ی پروتئین‌های ویروس هستند. با تغییر بازهای شیمیایی، اسیدهای آمینه تغییر می‌کنند. این امر می‌تواند بر شکل پروتئین‌های ویروس اثرگذار باشد و تغییر در شکل پروتئین‌ها می‌تواند عملکرد پروتئین مانند نحوه‌ی اتصال آن به سلول‌های انسان را تحت ‌تأثیر قرار دهد.

مطالعات گذشته روی RNA ویروس‌های دیگر که مانند SARS-CoV-2 دارای رشته‌ای از RNA به‌عنوان ماده‌ی ژنتیکی هستند، نشان داده است که بیش از نیمی از این بازها در این ویروس‌ها می‌تواند تغییر کند. از نظر ریاضی، بدان معنا است که اگر ژنوم ویروس ۱۰ هزار جفت باز طول داشته باشد، ۴۵۰۰۰ توالی ژنتیکی مختلف امکان‌پذیر است.

با درنظرگرفتن اینکه تعداد اتم‌ها در جهان قابل ‌مشاهده ۴۱۳۵ است، این رقم بسیار بزرگ محسوب می‌شود. اگر این معادله برای ویروسی مانند SARS-CoV-2 که طول کد ژنتیکی آن سه برابر بیشتر است، صادق باشد، ۴۱۴۹۴۱ ترکیب ممکن از توالی ژنتیکی آن می‌تواند وجود داشته باشد.

ارقام مذکور فقط با درنظرگرفتن تغییرات حروف به دست می‌آید (یک ماده شیمیایی جایگزین دیگری می‌شود). اما به گفته‌ی راکانیلو، جهش‌های دیگری مانند حذف‌ یا درج‌ در ژنوم، تعداد احتمالات را افزایش می‌دهد. اما بیشتر این جهش‌ها اهمیتی ندارند و بخش عظیمی از آن‌ها فورا از بین می‌روند. در واقع برخی از جهش‌ها کشنده هستند؛ بنابراین هرگز آن‌ها را نمی‌بینیم.

بسیاری از جهش‌ها خنثی هستند. آن‌ها فقط تجمع پیدا می‌کنند و حمل می‌شوند. جهش‌های مهم معمولا روی پروتئین اسپایک قرار دارند که سلاحی است که ویروس از آن برای اتصال به گیرنده‌های ACE2 روی سطح سلول‌های انسانی استفاده می‌کند.

اسپایک از ۱۲۷۳ اسیدآمینه تشکیل شده است که توسط ۳۸۳۱ باز رمزگذاری می‌شوند. بنابراین با همان منطق ریاضی، ۴۱۹۱۶ راه برای تنوع کد پروتئین اسپایک وجود دارد که تقریبا بی‌نهایت است. بااین‌حال، بسیاری از این جهش‌ها کدکننده‌ی همان اسیدهای آمینه هستند.

جان مور، استاد میکروب‌شناسی و ایمنی‌شناسی دانشگاه کرنل، می‌گوید هر نوع جهشی به‌عنوان واریانت جدید در نظر گرفته نمی‌شود. جهش‌های خاموش رخ می‌دهند، اما اهمیتی ندارند. گونه‌هایی که شناسایی و نام‌گذاری می‌شوند، اغلب ویژگی‌های قابل ‌توجهی دارند؛ مانند توانایی بیشتر انتقال به انسان یا فرار از واکسن‌ها.

نظارت قوی به دانشمندان کمک می‌کند ازطریق نمونه‌گیری تصادفی از جمعیت آلوده، تغییرات ژنوم ویروس را دنبال کنند. وقتی آن‌ها جهش‌های بالقوه مهم را شناسایی کنند (برای مثال براساس محلی از ژنوم که تغییر در آن رخ می‌دهد) می‌توانند آن جهش‌ها را وارد مدل کامپیوتری نحوه‌ی تعامل پروتئین اسپایک با گیرنده‌ی ACE2 کنند تا نحوه‌ی رفتار گونه را پیش‌بینی کنند. اما برای درک نهایی اینکه جهش چگونه رفتار ویروس را تغییر می‌دهد، باید آزمایش‌هایی روی ویروس یا پروتئین‌ها انجام شود.

اولین واریانت SARS-CoV-2 که بهار سال گذشته در ووهان شناسایی شد، جای خود را به گونه‌ی جدیدی به نام D614G (احتمالا در اروپا) داد. تا اواخر تابستان طول کشید تا دانشمندان کشف کردند که جهش اصلی در این ‌گونه، احتمالا توانایی تکثیر و انتشار آن را افزایش داده است.

SARS-CoV-2 به اندازه‌ی HIV یا آنفلوانزا جهش پیدا نمی‌کند، اما به گفته‌ی مور، وقتی چنین ویروسی در ۱۰۰ میلیون نفر قرار می‌گیرد، جهش‌هایی رخ می‌دهد.

به‌طور جداگانه، جهش نگران‌کننده‌تری در آفریقای جنوبی رخ داد. این گونه که B.1.351 یا N501Y.V2 نامیده می‌شود، جهش‌های مشابهی گونه‌ی بریتانیا داشت؛ اما علاوه ‌بر آن، جهش‌های دیگری نیز دارد که نزدیک محل اتصال پروتئین اسپایک به گیرنده ACE2 در سلول‌های انسانی واقع شده است. جهش کلیدی در این‌جا جهشی است که E484K نام دارد که شکل دامنه اتصال گیرنده را به اندازه‌ی کافی تغییر می‌دهد که آنتی‌بادی‌هایی که سویه‌های قبلی ویروس را تشخیص می‌دهند، ممکن است از نظر تشخیص این گونه دچار مشکل شوند. چندین مطالعه‌ی اولیه نشان داده است که واکسن‌هایی مانند واکسن مدرنا، فایزر، نواواکس و جانسون اند جانسون دربرابر این گونه محافظت می‌کنند؛ اما عملکرد آن‌ها دربرابر این گونه به اندازه‌ی گونه‌های اولیه که براساس آن‌ها طراحی شدند، رضایت‌بخش نیست.

گونه‌ی مشابه با B.1.351 به نام P.1 در برزیل ظاهر شده است و به علت تشابهات آن با گونه‌ی آفریقای جنوبی می‌تواند نگران‌کننده باشد. در حال ‌حاضر دانشمندان چندین گونه از B.1.1.7 را پیدا کرده‌اند که جهش‌ پیدا کرده و حامل جهش E484K هستند.

دامنه اتصال گیرنده یکی از نقاط نگران‌کننده است که جهش‌ها می‌تواند در آن اتفاق بیافتد. این منطقه از ۲۲۳ اسیدآمینه تشکیل شده است که ۲۲ مورد از آن‌ها با گیرنده‌ی ACE2 روی سلول‌های انسانی در تماس قرار می‌گیرند. هر یک از این اسیدهای آمینه می‌تواند تغییر کند (به علت جهش‌ در توالی ژنتیکی کدکننده دامنه) و تماس آن با سلول‌های انسانی و بنابر این، توانایی حمله‌ی ویروس را افزایش بدهد.

جهش‌ها گاهی اوقات منعکس‌کننده «اثر بنیان‌گذار» هستند. ویروس جهش پیدا می‌کند و یگ گونه از آن به گونه‌ی غالب تبدیل می‌شود؛ زیرا به‌طور اتفاقی در فردی ایجاد شده است که ویروس را به‌طور گسترده منتشر می‌کند. این لزوما به این معنا نیست که آن جهش مزیتی دارد.

اما گاهی ‌اوقات جهش‌های یکسان (یا بسیار مشابه) مانند N501Y در مناطق مختلف جهان ظاهر می‌شود که به‌گفته‌ی محسن سعید، استادیار بیوتکنولوژی دانشکده پزشکی دانشگاه بوستون، معمولا به این معنا است که جهش مزیتی برای ویروس به همراه دارد. وی می‎‌گوید این ویروس در حال‌ حاضر در آلوده کردن انسان‌ها بسیار خوب عمل می‌کند؛ بنابراین هرگونه مزیتی که بر اثر جهش‌های آینده به دست آورد، احتمالا چشم‌گیر نخواهد بود. سعید می‌گوید: «اگر صدای رادیوی شما بسیار بلند و در حد ۱۰ باشد، افزایش آن به ۱۱ تفاوت زیادی ایجاد نمی‌کند. بااین‌حال، خواهیم دید که وقتی واکسن در مقیاس گسترده استفاده شود، چه اتفاقی می‌افتد. در چنین شرایطی، واکسن‌ها ممکن است محرک ایجاد جهش‌های فراری در ویروس شود تا توانایی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده را مهار کند.»

ویروس SARS-CoV-2 برای مدت کوتاهی در جمعیت انسانی در حال گردش بوده است؛ بنابراین دانشمندان هنوز در موقعیتی نیستند که براساس شبیه‌سازی یا تاریخچه‌ی گذشته ویروس در این مورد که چه گونه‌هایی در آینده ظاهر خواهند شد، پیش‌بینی کنند. مور گفت: «نمی‌توانیم آن‌ها را کنترل کنیم، بلکه دربرابر آن‌ها واکنش نشان می‌دهیم»؛ به عبارت دیگر، جهش‌ها در طبیعت رخ می‌دهند و دانشمندان سپس بررسی می‌کنند که تأثیر آن‌ها روی قابلیت انتقال، کشندگی یا فرار از واکسن چه خواهد بود.

اگرچه خوب است که قدمی جلوتر از ویروس باشید، برای مثال براساس شبیه‌سازی‌ها پیش‌بینی کنید که چه جهش‌های دیگری ممکن است ظاهر شود که این کار نیز با توجه به میزان جهش ویروس احتمالا عملی نیست. مور گفت: «پروتئین‌ها ازنظر تعامل با گیرنده‌ها یا آنتی‌بادی‌ها بسیار انعطاف‌پذیر هستند. نتیجه‌ی حاصل از جهش‌های بسیار مختلف در آن‌ها می‌تواند یکسان باشد؛ بنابراین، نمی‌توانید پیش‌بینی کنید که چه چیزی در حال رخ دادن است».

به گفته‌ی راکانیلو، دانشمندان ممکن است بتوانند برخی از جهش‌های احتمالی بسیار آشکار را پیش‌بینی کنند؛ مانند تغییرات آمینواسیدی خاص روی پروتئین اسپایک که اتصال آنتی‌بادی را تحت تأثیر قرار می‌دهد یا تغییر در دامنه اتصال گیرنده اسپایک که روی توانایی ویروس برای اتصال و ورود به سلول‌های انسانی تأثیر می‌گذارد.

درحالی‌که دانشمندان نمی‌توانند پیش‌بینی کنند که کدام جهش‌ها به ویروس برتری می‌دهد، می‌دانند که با گسترش بیشتر ویروس، آن جهش‌ها ظاهر خواهند شد. مور گفت: «شما گونه‌هایی را خواهید دید که برای انتقال بیشتر و/یا مقاومت دربرابر پاسخ آنتی‌بادی انتخاب شده‌اند زیرا این دو مورد، بزرگ‌ترین فشارهای انتخاب هستند.»

فشار انتخاب قوی مانند چیزی که همراه واکسن‌های دارای کارایی بسیار بالا است، ممکن است فرصت‌ تکثیر و جهش را از ویروس بگیرد. در همین حین، فشار انتخاب بسیار ضعیف به این معنا است که ویروس نیازی به جهش ندارد، بنابراین هر تغییری مزیت ناچیزی فراهم می‌کند.

مشکل زمانی ایجاد می‌شود که فشار انتخاب متوسطی روی ویروس اعمال شود. برای مثال، استفاده‌ی گسترده از واکسن‌های ضعیف یا طولانی شدن زمان میان دوزهای اول و دوم واکسن، در شرایطی که پاسخ آنتی‌بادی قوی ندارید، می‌تواند زمینه‌ساز ایجاد گونه‌های جدید باشد.

بنابراین، برای پیشگیری از ظهور گونه‌های آینده، باید اطمینان حاصل کنیم که واکسن طبق برنامه به مردم داده می‌شود تا مانع از جهش‌های فرار شویم. باید شیوع ویروس را متوقف کنیم تا ویروس کرونا فرصت بیشتری برای جهش نداشته باشد.

البته به گفته‌ی مور، این ویروس‌ها موجودات جادویی نیستند. آن‌ها هنوز ویروس‌های کرونا هستند و با رویکردهای استاندارد می‌توان جلوی آن‌ها را گرفت. تنها راه برای نزدیک‌تر شدن به ویروس این است که نظارت گسترده‌ای بر گونه‌های جدید اعمال شود. به این ترتیب، دانشمندان می‌توانند گونه‌های جدید را پیدا و قبل از گسترش آن‌ها در جمعیت، تأثیرشان را در آزمایشگاه بررسی کنند.

اگر هم گونه‌ها دربرابر واکسن‌ها مقاوم شوند، اصلاح واکسن‌های مدرنا و فایزر ساده خواهد بود و می‌توان توالی ژنتیکی مورد استفاده در واکسن برای آموزش بدن را با توالی ژنتیکی پروتئین اسپایک گونه‌ی جهش‌یافته جایگزین کرد.