علت عوارض جانبی ناشی از واکسن‌های جانسون اند جانسون و آسترازنکا چیست؟

مقام‌های آمریکایی اخیرا توصیه کردند که استفاده از واکسن کووید ۱۹ جانسون اند جانسون متوقف شود. آن‌ها این واکسن را به شش بیماری غیرعادی مرتبط دانستند که در آن افراد دچار لخته خون تهدیدکننده زندگی همراه‌با سطوح پایین پلاکت‌های خون شده بودند. پلاکت‌ها قطعات سلولی موجود در خون هستند که لخته‌های خون را تشکیل می‌دهند. یک نفر براثر این وضعیت جان باخت و دیگری در وضعیت بحرانی قرار دارد. مشخص نیست که آیا واکسن موجب این بیماری‌ها شده است. حتی اگر چنین باشد، این بیماری عارضه جانبی بسیار نادری از واکسن است.

طبق گزارش ارز تکنیکا، شش مورد مذکور در میان بیش از ۶/۸ میلیون نفر در آمریکا رخ داده است که واکسن کووید جانسون اند جانسون را دریافت کردند. براین‌اساس، عارضه جانبی در کمتر از یک مورد در یک‌میلیون نفر مشاهده شده است. خطر بستری‌شدن و مرگ براثر کووید ۱۹ که واکسن دربرابر آن محافظت می‌کند، از این احتمالات بیشتر است و بی‌تردید مزایای واکسن از خطرهای احتمالی آن بیشتر است.

با وجود ذخایر مطمئن از واکسن‌های مدرنا و فایزر بیوان‌تک که هیچ‌کدام از آن‌ها با این موارد غیرمعمول مرتبط نبوده است، مقام‌های آمریکایی حین بررسی بیشتر موارد و اطلاع‌رسانی به پزشکان درباره نحوه شناسایی و درمان چنین مواردی، از روی احتیاط استفاده از واکسن را متوقف کرده‌اند. مورد دوم بسیار حیاتی است؛ زیرا اگر پزشکان تلاش کنند که در موارد مرتبط با واکسن از درمان‌های استاندارد لخته خون استفاده کنند، نتایج ممکن است مرگ‌بار باشد.

دراین‌بین، موارد غیرعادی قبلا در ارتباط با واکسن کووید ۱۹ مشابه ساخت شرکت آسترازنکا و دانشگاه آکسفورد نیز دیده شده است. واکسن آسترازنکا هنوز مجوز استفاده در آمریکا را دریافت نکرده است؛ اما در بسیاری از کشورهای دیگر ازجمله اتحادیه اروپا مجاز است. در هفته‌های اخیر، سازمان‌های ناظر در اتحادیه اروپا و بریتانیا ده‌ها مورد مشابه شامل لخته‌های خونی خطرناک همراه‌با پلاکت‌های پایین را بررسی کرده‌اند. براساس برخی تخمین‌ها، نرخ موارد گزارش‌شده به یک مورد در هر صدهزار فرد واکسینه‌شده می‌رسد.

کارشناسان با تلاش برای پیدا‌کردن روابط و پاسخ‌ها، به بارزترین ارتباط چشم دوخته‌اند: هر دو واکسن از وکتور (حامل) آدنوویروس‌ استفاده می‌کنند که نوعی سیستم تحویل ویروسی است که معمولا در ساخت واکسن استفاده می‌شود. هیلدگوند ارتل، ایمنی‌شناس در مؤسسه ویستار فیلادلفیا، روی ساخت واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس‌ کار می‌کند. وی می‌گوید درحال‌حاضر، وکتور آدنوویروس‌ ساده‌ترین توضیح ممکن برای عوارض جانبی احتمالی است؛ اما این ارتباط موجب تعجب همه‌ شده است و سؤال‌ها و تردیدهایی ایجاد کرده است.

آدنوویروس‌ها خانواده بزرگی از ویروس‌های بسیار رایج هستند که در انسان موجب انواع مختلفی از عفونت‌ها از سرماخوردگی گرفته تا بیماری‌های شبیه آنفلوانزا، چشم صورتی، ذات‌الریه و گاستروآنتریت می‌شوند. این ویروس‌ها به‌جز انسان، طیف وسیعی از حیوانات ازجمله خوک و گاو و شامپانزه را نیز عفونی می‌کنند. پژوهشگران چندین دهه است که با این نوع ویروس‌ها کار می‌کنند. واکسن جانسون اند جانسون از آدنوویروسی استفاده می‌کند (Ad26) که اولین‌بار سال ۱۹۶۱ در سواب مقعدی کودکان در واشینگتن شناسایی شد. واکسن آسترازنکا مبتنی‌بر نوعی آدنوویروس است که در شامپانزه‌ها در گردش است (ChAdOx1).

در طول سال‌ها، پژوهشگران آدنوویروس‌ها را به‌عنوان سیستم‌های تحویل مفیدی برای واکسن‌ها و ژن‌درمانی در نظر گرفته‌اند. از مزیت آن‌ها این است که تولید آن‌ها در گروه‌های بزرگ در شرایط آزمایشگاهی راحت است. وقتی این ویروس‌ها برای استفاده در واکسن مهندسی شده باشند، می‌توانند پاسخ‌های ایمنی قوی را در افراد دربرابر میکروب‌هایی ایجاد کنند که می‌خواهیم با آن‌ها مبارزه کنیم. علاوه‌بر‌این، در انسان‌ها نسبتا بی‌خطر به‌نظر می‌رسند؛ خصوصا که اغلب تغییر داده می‌شوند تا نتوانند درون سلول‌های ما تکثیر شوند.

بااین‌حال، آدنوویروس‌ها گذشته ناخوشایندی داشته‌اند. پژوهشگران پس از مرگ غم‌انگیز جسی گلسینجر ۱۸ ساله، استفاده از آن‌ها را در ژن‌درمانی کنار گذاشتند. گروهی از پژوهشگران دانشگاه پنسیلوانیا امیدوار بودند بیماری کبدی نادر این نوجوان را با اصلاح جهش ژنتیکی عامل آن با کد جدیدی درمان کنند که در تریلیون‌ها وکتور آدنوویروس تحویل داده می‌شد. آن‌ها از آدنوویروس انسانی ۵ (Ad5) استفاده کردند که معمولا موجب سرماخوردگی خفیفی می‌شود. این درمان در آزمایش‌های اولیه در حیوانات و یک بیمار انسانی، فقط موجب عوارض جانبی خفیف و علائم شبیه آنفلوانزا شد؛ اما در گلسینجر، دُز بالای وکتورهای ویروسی موجب ایجاد پاسخ ایمنی کشنده‌ای شد.

پژوهشگران ساخت واکسن به‌کمک آدنوویروس‌ها را ادامه دادند. در این مورد، پاسخ ایمنی قوی به‌جای اینکه خطرناک باشد، می‌تواند امتیاز مثبتی محسوب شود. آدنوویروس‌ها که برای عمل‌کردن به‌عنوان حامل واکسن برنامه‌ریزی می‌شوند، قطعات اصلی کد ژنتیکی ویروس‌ها یا باکتری‌ها یا انگل‌های خطرناک را مستقیما به سلول‌های انسانی تحویل می‌دهند. سپس، سلول‌های ما کد ژنتیکی را به پروتئین ترجمه می‌کنند و بدن ما آن را به‌عنوان عامل خارجی شناسایی می‌کند و از آن برای آموزش سیستم ایمنی برای جست‌وجو و تخریب هر چیزی بهره می‌برد که حاوی آن پروتئین است.

در کووید ۱۹، واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس کد ژنتیکی پروتئین اسپایک ویروس SARS-CoV-2 را حمل می‌کنند. اسپایک پروتئینی است که به حالت برجسته از ذره ویروس خارج شده و همان چیزی است که SARS-CoV-2 از آن برای ورود به سلول‌های انسانی استفاده می‌کند و از اهداف اصلی برای آنتی‌بادی‌های قوی و پاسخ‌های ایمنی دیگر است.

در سال‌های گذشته، واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس بسیار امیدبخش ظاهر شده‌اند؛ اما با مشکلات زیادی هم همراه بوده‌اند. تقریبا یک دهه پس از مرگ گلسینجر، پژوهشگران کارآزمایی مهمی از واکسن HIV مبتنی‌بر Ad5 را پس ازآن متوقف کردند که داده‌ها نشان می‌داد واکسن خطر عفونی‌شدن را در افرادی افزایش می‌دهد که از پیش دربرابر Ad5 پاسخ ایمنی داشتند. با این ناکامی، بسیاری از سازندگان واکسن به آدنوویروس‌های دیگری مانند آدنوویروس‌های شامپانزه روی آوردند که انسان‌ معمولا از قبل دربرابر آن‌ها ایمنی ندارد.

اگرچه پژوهشگران در حال ساخت واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس علیه بیماری‌های متعددی (مانند مالاریا، HIV، زیکا و RSV) بوده‌اند، تعداد کمی از آن‌ها به خط پایان رسیده‌ و استفاده شده‌اند‌. ازجمله موفق‌ترین این واکسن‌ها، واکسن ابولای مبتنی‌بر Ad26 به‌شمار می‌آید که جانسون اند جانسون آن را ساخته است و سال گذشته در اروپا تأیید شد. تأیید این واکسن امیدبخش ساخت واکسن کووید ۱۹ براساس همان آدنوویروس شد.

در اوایل دنیاگیری کووید ۱۹، واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس، خصوصا واکسن آسترازنکا اغلب به‌عنوان واکسن‌های پیشرو در نظر گرفته می‌شدند. با وجود گذشته پرماجرای وکتورهای آدنوویروس، طراحی واکسن به این روش درمقایسه‌با واکسن‌های مبتنی‌بر mRNA به‌عنوان روش ریشه‌دارتری در نظر گرفته می‌شد. واکسن‌های مبتنی‌بر mRNA تا زمان موفقیت خارق‌العاده واکسن‌های کووید شرکت‌های مدرنا و فایزر بیو‌ان‌تک تأیید نشده بودند. آدنوویروس‌ها مزیت‌های تدارکاتی نیز دارند. آن‌ها نسبتا ارزان هستند و ساخت و توزیع آن‌ها نیز راحت است و برخلاف واکسن‌های mRNA که به شرایط ذخیره بسیار سرد نیاز دارند، واکسن آسترازنکا در دماهای معمولی یخچال می‌توان از آن نگه‌داری کرد.

مشکلات واکسن آسترازنکا زمانی به نقطه‌ای بحرانی رسید که چندین کشور به‌علت نگرانی از اینکه موجب لخته‌های خونی بسیار نادری می‌شد، موقتا استفاده از آن را متوقف کردند. هفتم آوریل، آژانس دارویی اروپا به این نتیجه رسید که ارتباط قوی میان واکسن و بیماری‌های غیرعادی وجود دارد که لخته خون و پلاکت کم را شامل می‌شود. آژانس گفت این موارد باید به‌عنوان عوارض جانبی بسیار نادر واکسن ذکر شوند؛ اما همچنان کشورها را به ادامه استفاده از واکسن ترغیب کرد و متذکر شد: «ترکیب گزارش‌شده از لخته‌های خونی و پلاکت‌های کم خون بسیار نادر است. مزایای کلی واکسن در پیشگیری از کووید ۱۹ درمقایسه‌با خطر عوارض جانبی‌اش بیشتر است.»

سازمان دارویی اروپا ۸۶ مورد لخته‌شدن خون را بررسی کرد که در میان ۲۵ میلیون فرد دریافت‌کننده واکسن آسترازنکا در اروپا و بریتانیا رخ داده بود. از این میان، ۶۲ مورد به‌عنوان ترومبوز سینوس وریدی مغزی (CVST) تشخیص داده شد که در آن لخته‌های خون مانع از تخلیه خون از مغز می‌شود. ۲۴ مورد دیگر نیز به‌عنوان ترومبوز ورید احشایی تشخیص داده شدند که در آن لخته‌های خون در سیاه‌رگ‌هایی تشکیل می‌شود که خون را از شکم تخلیه می‌کنند. از این ۸۶ مورد، ۱۸ نفر جان باختند.

همان‌طورکه پژوهشگران قبلا اعلام کرده بودند، سازمان‌های ناظر نیز متوجه ترکیب غیرعادی لخته‌های خون و پلاکت‌های پایین شدند. این در حالی است که داشتن پلاکت پایین معمولا به افزایش خونریزی منجر می‌شود، نه افزایش لخته‌شدن خون. البته ترکیب مذکور کاملا هم ناشناخته نبود و شبیه وضعیتی است که ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین یا HIT نامیده می‌شود. این وضعیت به‌ندرت در کسانی رخ می‌دهد که هپارین، داروی ضدلخته را دریافت می‌کنند. در این موارد، هپارین موجب کاهش پلاکت‌ها و لخته‌شدن گسترده خون می‌شود و ممکن است به مرگ بینجامد.

پژوهشگران می‌دانند HIT به‌علت پاسخ ایمنی ناهنجار ایجاد می‌شود. برخی بیماران در واکنشی به هپارین که کامل درک نشده است، آنتی‌بادی‌هایی تولید می‌کنند که به پروتئین پلاکت رایجی به نام فاکتور ۴ پلاکتی یا PF4 حمله می‌کند. به‌نظر می‌رسد این آنتی‌بادی‌ها پلاکت‌ها و ذرات پیش‌لخته را فعال کنند؛ درحالی‌که سطح پلاکت‌ها را کاهش می‌دهند و درنهایت موجب HIT می‌شوند. پژوهشگران به ارتباط میان HIT و لخته‌های خونی مشاهده‌شده درباره واکسن آسترازنکا توجه کردند و به واکنش ایمنی مشابهی مشکوک شدند.

در مطالعه‌ای مقدماتی روی بیمارانی که پس از واکسیناسیون دچار لخته خون شدند، ۲۸ بیمار برای آنتی‌بادی‌های ضد هپارین-فاکتور ۴ پلاکتی مثبت بودند؛ حتی با اینکه هیچ‌یک از آن‌ها پیش از بیمارشدن با هپارین درمان نشده بود. افزون‌براین، همه آنان برای آزمایش فعال‌شدن پلاکت‌ها مثبت بودند. نویسندگان مطالعه پیشنهاد کردند که واکنش ایمنی می‌تواند با داروهای ضدلخته‌شدن خون غیرهپارین و نیز دُز زیادی از گلوبولین ایمنی درمان شود که نشان داده شده است در بیماران دچار HIT تعداد پلاکت‌ها را افزایش می‌دهد و از لخته‌شدن گسترده خون پیشگیری می‌کند.

اگرچه این داده‌ها مسیرهایی برای پژوهش و درمان‌های بالقوه فراهم می‌کند، کارشناسان همچنان از این موضوع سردرگم هستند که چگونه واکسن ممکن است موجب وضعیتی شبیه HIT در تعداد بسیار کمی از بیماران شود. پژوهشگران سال‌ها پیش متوجه شده بودند که برخی آدنوویروس‌ها می‌توانند به پلاکت‌ها متصل شوند و آن‌ها را فعال کنند. در مطالعات حیوانی، با استفاده از وکتورهای آدنوویروس برای انتقال ژن، حتی دیده شده است که وکتورها موجب فعال‌شدن پلاکت‌ها و کاهش سطح پلاکت‌ها می‌شوند.

بعید است تعداد اندک وکتورهای آدنوویروس که با واکسن به بدن رسانده می‌شود، بتوانند در بدن باقی بمانند و موجب فعال‌سازی چشمگیر پلاکت‌ها شود که در بیماران یک یا دو هفته پس از دریافت واکسن دیده می‌شود. پژوهشگران می‌گویند این امکان وجود دارد که تعامل میان وکتور آدنوویروس و پلاکت‌ها یا به‌طورخاص، PF4 در موارد غیرعادی ایفای نقش کند.

پژوهشگران آلمانی که برخی از اولین موارد شبیه HIT را مطالعه کرده‌اند، حدس زده‌اند کد DNA موجود در واکسن مبتنی‌بر آدنوویروس بتواند عامل محرک این پدیده باشد. آنان در مطالعه‌‌شان که در مجله New England Journal of Medicine منتشر شد، خاطرنشان کردند DNA و RNA کمپلکس‌های چندمولکولی را با PF4 تشکیل می‌دهند که به آنتی‌بادی‌های بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین متصل و در مدل موش نیز موجب ساخت آنتی‌بادی‌هایی علیه هپارین-فاکتور ۴ پلاکتی می‌شود.

پیتر آرلت، سرپرست تجزیه‌و‌تحلیل داده‌ها در آژانس دارویی اروپا، در جلسه مطبوعاتی هفتم آوریل گفت نشانه اولیه‌ای افزایش خطر این شرایط لخته‌شدن خون در کارآزمایی بالینی جانسون اند جانسون وجود داشت؛ اما آن کارآزمایی نمی‌توانست این ارتباط را تأیید یا رد کند. حتی بزرگ‌ترین کارآزمایی‌های بالینی نیز به حد کافی بزرگ نیستند که بتوانند عوارض جانبی نادری را تشخیص دهند که ممکن است به حد یک مورد در یک میلیون نفر بروز کند.

پیتر مارکس، مدیر مرکز ارزیابی و تحقیقات CBER در سازمان غذا و دارو، گفت می‌توانیم نرخ زمینه‌ای شرایط لخته خون مانند CVST و نرخ زمینه‌ای پلاکت‌های کم خون را بررسی کنیم؛ اما وقوع هم‌زمان آن‌ها است که الگویی ایجاد می‌کند و این الگو بسیار شبیه چیزی است که در اروپا با واکسن دیگر دیده شده. وقتی از او خواسته شد بگوید آیا این شرایط لخته‌شدن خون ممکن است خطری برای همه واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس باشد، او مطمئن نبود و گفت:

تردید دارم که آن را اثر کلاس بنامم که مربوط به تمام واکسن‌های مبتنی‌بر آدنوویروس باشد؛ اما فکر می‌کنم از قبل برایمان واضح است که آنچه درباره واکسن جانسن می‌بینیم، بسیار شبیه چیزی است که درباره واکسن آسترازنکا دیده می‌شد. واکسن آسترازنکا واکسن وکتور آدنوویروسی شامپانزه و جانسن وکتور آدنوویروسی انسانی است. بنابراین، نمی‌توانم نتیجه‌گیری کلی کنم؛ اما بدیهی است آن‌ها از یک گروه عمومی از وکتورهای ویروسی هستند.

ارتل تردید بیشتری داشت و می‌گفت مایل است داده‌های بیشتری درباره این واکسن‌ها و ارتباط آن‌ها با موارد مشاهده کند. وی خاطرنشان کرد آسترازنکا و جانسون اند جانسون، تنها شرکت‌هایی نیستند که واکسن‌های کووید ۱۹ مبتنی‌بر آدنوویروس آن‌ها در حال استفاده است. واکسن کن‌سینو چین و اسپوتنیک وی روسیه نیز از آدنوویروس‌ها (به‌ترتیب Ad5 و ترکیب Ad5/Ad26) استفاده می‌کنند. مشخص نیست آیا این واکسن‌ها نیز با چنین اختلالات غیرعادی لخته‌شدن خون مرتبط هستند یا خیر. او درپایان می‌افزاید: «فکر می‌کنم به‌زودی پاسخ پرسش‌هایمان را پیدا می‌کنیم و وقتی علت این واکنش‌ها را بیابیم، مطمئنم می‌توانیم آن را برطرف کنیم.»