چگونه غربالگری ژنتیکی امکان انتخاب سالم‌ترین رویان‌ها را برای والدین فراهم می‌کند؟
در سن ۱۸ ماهگی، اورا ینمای اسمیگرودسکی مانند هر کودک نوپای دیگری کنجکاو است. او کره بادام زمینی، ساحل و تلفن‌های همراه یا هر اسباب‌بازی را که شبیه تلفن باشد، دوست دارد. او دوست دارد از حرکات پدر و مادرش رافال و توی، وقتی از تلفن‌های خود استفاده می‌کنند، تقلید کند. او هنوز نمی‌داند، اما تولد او بسیار خاص بوده است: اورا اولین کودک PGT-P در جهان است، یعنی ازنظر آماری، احتمال ابتلای او به بیماری یا اختلال ژنتیکی کمتر از بقیه‌ی ما است. PGT-P مخفف «تست ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی برای اختلالات پلی‌ژنیک» است. این تست همراه با لقاح مصنوعی انجام می‌شود و به والدین اجازه می‌دهد تا براساس ژن‌های رویان‌های خود، آن‌ها را انتخاب کنند.
به رافال و توی پروفایل‌های ژنتیکی پنج رویان نشان داده شد و اورا قوی‌ترین کاندیدا بود، زیرا رویان او حاوی کمترین جهش‌های ژنتیکی قابل تشخیصی بود که می‌توانند باعث ایجاد بیماری شوند. رافال درمورد انتخابی که او و همسرش برای انجام روند غربالگری ژنتیکی انجام دادند، می‌گوید: «نیازی به فکر کردن نبود. اگر بتوانید کار خوبی برای فرزند خود انجام دهید، می‌خواهید که آن کار را انجام دهید، درست است؟ به همین دلیل است که مردم در دوران بارداری ویتامین مصرف می‌کنند.»
همه والدین می‌خواهند فرزندان آن‌ها سالم باشند، اما خیلی از آن‌ها دلایلی برای ترس از انتقال ویژگی مضری به فرزند خود دارند. ژن‌های ما می‌تواند ما را مستعد ابتلا به انواع بیماری‌های مختلف ازقبیل دیابت، بیماری قلبی، سرطان و موارد دیگر کند. با توجه به این مسئله، رافال و توی که مشکلات ارثی خاصی را به همراه داشتند، حق داشتند که می‌خواستند این زنجیره انتقال را قطع کنند.
اما به‌گفته‌ی رافال، او می‌دانست PGT-P وجود دارد و تصمیم گرفت آن را امتحان کند. رافال که متخصص مغز و اعصاب است، به فناوری‌های پیشگام علاقه‌مند است و درمورد آن‌ها خوش‌بین است. او حتی نام‌نویسی کرده تا مغز او هنگام مرگ منجمد شود و بر این باور است که روزی می‌تواند احیا شود و افکار و روح او دست‌نخورده باشد.
ازنظر رافال، غربالگری ژنتیکی رویان‌ها کار خاص یا غیرمعقولی نیست، بلکه گام طبیعی بعدی است که انسان برمی‌دارد. رافال فکر می‌کند: «مانند اولین‌باری است که کسی تماس تلفنی برقرار می‌کند؛ مطمئناً لحظه خاصی بود، اما آغاز چیزی بود که اکنون همه آن را انجام می‌دهند. در مدت ۱۰ سال، این نوع آزمایش پلی‌ژنیک دیگر مورد بحث نخواهد بود و مردم به‌طور عادی آن را انجام خواهند داد.»
توی و رافال غربالگری رویان‌های خود را در شرکت ژنومیک پردیکشن (Genomic Prediction) ایالات متحده انجام دادند که خدمات غربالگری ژنتیکی را به والدینی که می‌خواهند صاحب فرزند شوند، ارائه می‌دهد.
تحلیلگران با استفاده از نمونه‌های DNA سلول‌های رویان در کنار توالی‌های ژنتیکی والدین می‌توانند مجموعه‌ای از مارکرها را استخراج کنند که به کمک آن‌ها می‌توانند تصویر ژنتیکی کاملی از رویان تهیه کنند. این فرایند در انتها پیش‌بینی می‌کند که فرزندی که با آن ژن‌ها به دنیا می‌آید، از چه سطح سلامتی برخوردار خواهد بود.
برای اینکه مشتریان بتوانند نتایج را درک کنند، هر رویان براساس جهش‌های موجود در ژن‌هایش که ممکن است روزی محدودکننده زندگی باشد، نمره‌ای می‌گیرد و به والدین نشان داده می‌شود که نمره رویان در مقایسه با میانگین جمعیت در چه سطحی قرار دارد.
اورا محصول این رتبه‌بندی است: او رویان برتر رویان‌های حاصل از لقاح مصنوعی رافال و توی بود و سلول‌هایی که آن‌ها انتخاب کردند تا بهترین شانس ممکن را برای زندگی طولانی و بدون بیماری داشتند. وقتی اورا بزرگ‌تر شود، به اطلاعات غربالگری رویانی که دراختیار والدینش گذاشته شده است، دسترسی خواهد داشت. او احتمالاً ژنوم خود را توالی‌یابی خواهد کرد (رافال کیت تست خانگی را برای او خریداری کرده است) و از این اطلاعات برای هدایت رویکرد خود در راستای سلامتی و سبک زندگی خود استفاده خواهد کرد. رافال می‌گوید: «امیدوارم از این کار خوشحال شود.»
رافال می‌افزاید: «مردم از من می‌پرسند که آیا با انتخاب رویان‌ها به نوعی بازی خدا انجام می‌دهم؟» اما او معتقد است که انتخاب ژنتیکی بازی خدا نیست، بلکه مانند مکانیکی است که روی ماشین‌آلات مولکولی کار می‌کند و این ماشین‌آلات گاهی خراب می‌شوند و باید تعمیر شوند.
البته ژن‌های خوب به هیچ‌وجه تضمین‌کننده زندگی طولانی و سالم نیستند و حمل ناهنجاری‌ها یا حتی زندگی با بیماری ارثی همیشه به معنای زندگی با کیفیت پایین نیست. رافال همچنین معتقد نیست که انتقال ژن‌های ناسالم موجب می‌شود فرد والد بدی باشد. اما او به باور خود بهترین کار را برای فرزندنش انجام داده است. او می‌گوید:
ما به‌عنوان والدین مدافع سلامت فرزندان خود هستیم و منطقی است که با ژن‌ها نه به‌عنوان عوامل مرموز تعیین‌کننده هویت، بلکه به‌عنوان چیزی برخورد کنیم که می‌دانیم وجود دارد و مهم است. این‌ها همان اصولی است که من در تلاش برای مراقبت از سلامتی خودم به کار می‌برم.
وی ادامه می‌دهد، آنچه مهم است، این است که این فرایند موفقیت‌آمیز بود و فرزند من سالم به دنیا آمد.
ژنومیک پردیکشن از نمرات خطر پلی‌ژنیک (نمره خطر ژنتیکی) رافال، توی و اورا استفاده کرد تا احتمال جهش‌های ژنی را در رویان‌های متعدد نشان دهد. نمرات پلی‌ژنیک همچنین نشانگری هستند که در حوزه‌های دیگر زیست‌شناسی استفاده می‌شوند تا سلامت ژنتیکی تقریبی یک ارگانیسم را با دیگری مقایسه کنند. برای مثال، نمرات پلی‌ژنیک معمولاً در پرورش دام و گیاه برای بهبود احتمال داشتن دام‌ها و محصولات سالم و مقاوم استفاده می‌شود.
نمره پلی‌ژنیک از روی تعداد واریانت‌های موجود در ژنوم ارگانیسم که با بیماری خاصی ارتباط دارد، محاسبه می‌شود (واریانت‌هایی که خطر ابتلا به بیماری را افزایش می‌دهد). نمره حاصل با پایگاه داده مرجعی که از مطالعات جمعیتی بزرگ تهیه شده است، مقایسه می‌شود تا مشخص شود احتمال بیماری آن ارگانیسم در مقایسه با میانگین جمعیت چقدر است.
هیچ تضمینی در استفاده از این فرایند وجود ندارد: فقط می‌توان از آن به‌عنوان پیش‌بینی استفاده کرد، زیرا این نمره به‌جای اینکه ارتباطات ژنتیکی با بیماری در هر فرد را آزمایش کند، فقط با یک فرد متوسط مقایسه می‌شود.
در محاسبه مذکور عوامل محیطی نیز درنظر گرفته نمی‌شود. برای مثال، نمره خطر پلی‌ژنیک یک فرد ۲۱ ساله و یک فرد ۹۹ ساله می‌تواند یکسان باشد؛ اگر ژن‌های آن‌ها موجب شود مستعد ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب شوند. اما این نمره درنظر نمی‌گیرد که افراد در کدام مرحله از زندگی خود قرار دارند یا اینکه چه زمانی ممکن است بیماری را نشان دهند. بنابراین، این شاخص‌ها محدود هستند، اما می‌توانند با دقت نشان دهند که فرد یا ارگانیسم ممکن است حامل چه بیماری‌های ژنتیکی باشد که این مسئله برای انتخاب رویان‌ها توسط والدین اهمیت دارد.
خود انتخاب رویانی موضوع جدیدی نیست. حدود سه دهه، پزشکان متخصص در زمینه‌ی لقاح مصنوعی (لقاح در خارج از بدن یا IVF)، نمونه‌های اسپرم و تخمک را برای رشد دادن هم‌زمان چندین رویان پیش از انتخاب بهترین گزینه برای کاشت در رحم انتخاب می‌کنند.
کلینیک‌ها معمولاً درزمینه‌ی ناهنجاری‌های کروموزومی مانند سندرم داون غربالگری انجام می‌دهند، اما تا این اواخر تنها شاخص دیگر برای انتخاب این بود که کدام گروه از سلول‌ها بهتر به‌نظر می‌رسند که انتخابی کمابیش اختیاری بود.
شرکت‌هایی مانند ژنومیک پردیکشن این روند را جلوتر برده و به والدین این قدرت را می‌دهند تا رویانی را انتخاب کنند که معتقدند بهترین شانس را برای زنده ماندن هم در رحم مادر و هم در جهان دارد. این شرکت هم‌اکنون با حدود ۲۰۰ کلینیک لقاح مصنوعی در شش قاره کار می‌کند.
به‌گفته‌ی استفان هسو، بنیان‌گذار ژنومیک پردیکشن، ایده پشت‌صحنه‌ی غربالگری پیش از بارداری چیزی بود که او و همتایانش به‌تدریج آن را توسعه دادند. هسو توضیح می‌دهد، با گذشت زمان، توالی‌یابی ارزان‌تر و دردسترس‌تر شده است. علاوه‌بر‌این، بانک‌های داده‌های ژنتیکی بزرگ‌تر شده و این فرصت را فراهم کرده که به‌راحتی برنامه‌های یادگیری ماشین را برای پیدا کردن الگوها به کار ببریم. او می‌گوید:
می‌توانید میلیون‌ها فرد را در یک مجموعه داده داشته باشید که اندازه‌گیری‌های دقیقی از ویژگی‌های مختلف آن‌ها مانند قد یا ابتلا به دیابت وجود داشته باشد. بنابراین، استفاده از هوش مصنوعی برای ایجاد پیش‌بینی‌کننده‌های ژنتیکی صفات اعم از موارد بسیار ساده که فقط توسط تعداد کمی از ژن‌ها تعیین می‌شوند تا موارد بسیار پیچیده، نسبتاً ساده است.
به‌گفته‌ی هسو، تفاوت اساسی فناوری آن‌ها این است که فقط جهش‌های واحدی مانند فیبروز سیستیک یا کم‌خونی سلول داسی نیست که شرکت محاسبات خود را برحسب آن انجام می‌دهد. شرایطی که رویان‌ها برای آن‌ها مورد غربالگری قرار می‌گیرند، می‌تواند بسیار پیچیده باشد و شامل هزاران واریانت ژنتیکی در بخش‌های مختلف ژنوم باشد.
در اواخر ۲۰۱۷، هسو و همکارانش مقاله‌ای را منتشر کردند که نشان می‌داد دانشمندان چگونه با استفاده از داده‌های ژنتیکی در مقیاس مناسب می‌توانند فقط با استفاده از DNA افراد، قد آن‌ها را با دقتی درحد یک اینچ پیش‌بینی کنند.
این گروه پژوهشی بعداً از همان روش برای ایجاد پیش‌بینی‌کننده‌های ژنومی برای بیماری‌های پیچیده‌ای نظیر هیپوتیروئیدی، دیابت نوع یک و دیابت نوع دو، سرطان سینه، سرطان پروستات، سرطان بیضه، سنگ‌های صفراوی، گلوکوم، نقرس، فیبریلاسیون دهلیزی، کلسترول بالا، آسم، سرطان سلول پایه‌ای، ملانوم بدخیم و حملات قلبی استفاده کردند.
البته این مسئله بدون جنجال نبود. در اواسط سال ۲۰۲۰، خشم دانشجویان تحصیلات تکمیلی دانشگاه ایالتی میشیگان موجب شد هسو از مقام خود به‌عنوان معاون مؤسسه کنار برود.
هسو بر این باور است که مخالفت با ژنومیک پردیکشن در ابتدا تا حد زیادی به‌خاطر این مسئله بود که مردم از این وضعیت احساس ناراحتی می‌کنند که ژنتیک بتواند سرنوشت ما را تعیین کند؛ اینکه صفات نامطلوب همیشه با کار سخت و اراده محکم قابل اصلاح نیستند. او می‌گوید:
مردم نمی‌خواهند باور کنند ویژگی‌هایی وجود دارد که با عادات خوب یا آموزش خوب نمی‌توان بر آن‌ها غلبه کرد. اما ترس در این‌جا نابجا است: توانایی تشخیص جهش‌های تک‌ژنی مدتی است که وجود دارد و کسی آن را ازنظر اخلاقی زیر سؤال نمی‌برد. اکنون فقط با دقت بیشتری می‌توانیم این کار را انجام دهیم.
مطالعات انجام‌شده توسط شرکت ژنومیک پردیکشن نشان می‌دهد در کودکانی که به کمک این سرویس به دنیا آمده‌اند، خطر حمله قلبی ۴۶ درصد، خطر ابتلا به دیابت نوع دو ۴۲ درصد، خطر ابتلا به سرطان سینه ۱۵ درصد و خطر ابتلا به اسکیزوفرنی ۳۴ درصد پایین‌تر است. هسو می‌گوید:
با استفاده از پیش‌بینی‌کننده‌های ژنومی به‌راحتی می‌توانیم افرادی را پیدا کنیم که خطر آن‌ها ۱۰ برابر بیشتر از خطر عادی است. همچنین می‌توانیم به‌راحتی افرادی را پیدا کنیم که خطر آن‌ها ۱۰ برابر کمتر از حد عادی است. این پیشرفت بزرگی است.
مانند رافال اسمیگرودسکی، هسو هم اطمینان دارد که مخالفت عمومی کاهش پیدا می‌کند و به‌زودی انتخاب رویانی دربرابر بیماری‌های ارثی به روالی عادی تبدیل خواهد شد. به‌نظر او، نباید از روش‌های مصنوعی فقط برای تولیدمثل استفاده کنیم، بلکه باید از ابزارهایی که برای IVF داریم، برای اطمینان از این موضوع استفاده کنیم که بهترین شانس را برای ایجاد نوزادان سالم داریم.
البته فقط ژنومیک پردیکشن روی انتخاب رویان‌ها کار نمی‌کند. شرکت‌های دیگری نیز وجود دارند که در این زمینه فعالیت می‌کنند.
برای مثل، شرکت MyOme با همکاری پزشکان و بیماران IVF درحال انجام کارآزمایی‌هایی است که نتایج آن برنامه‌هایی را که برای مشتریان ارائه می‌دهند، مشخص خواهد کرد. استارتاپ ارکید در سانفرانسیسکو، فهرست انتظار خود را برای کیت‌های خانگی تست DNA در بهار ۲۰۲۱ با هدف زوج‌هایی که می‌خواهند بچه‌دار شوند، راه‌اندازی کرد. این سرویس نوید گزارشی را می‌دهد که در آن خطرات هر کودک آینده و گزارش جداگانه‌ای از وضعیت ژنتیکی پدر و مادر شرح داده می‌شود.
یکی از جنبه‌های کار ژنومیک پردیکشن که کمتر کسی از آن انتقاد می‌کند و نباید نادیده گرفته شود، غربالگری برای بهبود شانس بارداری سالم است. در غربالگری برای پیدا کردن رویان‌های سالم، پزشکان همچنین احتمال عوارض دوران بارداری را که می‌تواند ناشی از عوامل ژنتیکی باشد، کاهش می‌دهند و به زوجین کمک می‌کنند تا در پول و زمان خود صرفه‌جویی کنند و رنج بیهوده نکشند.
اما پیشرفت در ژنومیک از روش‌های دیگری نیز به فرایند بارداری زوجین کمک می‌کند. در سال ۲۰۱۳، شرکت بیوتکنولوژی ناترا اولین شرکتی بود که آزمایش خون گسترده را به‌منظور غربالگری برای ناهنجاری‌های جنینی از نه هفتگی تا زایمان ایجاد کرد.
در غربالگری برای بیماری‌های کروموزومی نظیر سندرم داون، سندرم ادوارد یا سندرم پاتو، آزمایش غیرتهاجمی پیش از تولد (NIPT) جایگزین نمونه‌گیری از پرزهای جفتی (CVS) می‌شود. نمونه‌گیری از پرزهای جفتی آزمایش ناخوشایندی است که در آن از سوزن بزرگی برای استخراج سلول از جفت استفاده می‌شود. این روش در تشخیص ناهنجاری‌ها کارآمد است، اما خطر سقط جنین را حدود یک درصد افزایش می‌دهد. روش NIPT غیرتهاجمی و بسیار ایمن‌تر است.
مانند بسیاری از اختراعات تغییردهنده زندگی، اولین NIPT نتیجه‌ی تجربه شخصی بود. متیو رابینوویتز، بنیان‌گذار و رئیس شرکت ناترا توضیح می‌دهد که در سال ۲۰۰۳، خواهرش پسری را به دنیا آورد که ناهنجاری‌های کروموزومی شدیدی داشت. آن کودک به‌طور غم‌انگیزی در ۶ روزگی از دنیا رفت؛ تجربه‌ای که برای رابینوویتز بسیار ناراحت‌کننده بود.
خانواده احساس سردرگمی می‌کردند. رابینوویتز می‌گوید: «او در بیمارستان خوبی در بوستون متولد شد، اما آن‌ها تا زمان تولد متوجه نشدند که این مشکلات را داشت. من فکر کردم چگونه ممکن است در قرن ۲۱ چنین اتفاقی بیفتد؟ باید راهی برای بهبود این فناوری‌های وجود داشته باشد.»
در آن زمان رابینوویتز که استاد هوانوردی در دانشگاه استفنورد بود، به بهترین نحو با شوک و اندوه خود برخورد کرد: با قدم گذاشتن در پژوهش‌های جدید. تیم او کار روی تکنیک‌های ژنتیکی را شروع کرد تا مقادیر کوچکی از DNA را بررسی کنند که بتوانند سیگنال قوی‌تری از سلامت و رشد جنین استخراج کنند. رابینوویتز داده‌های حاصل را به مؤسسه ملی بهداشت ارائه کرد و از آن‌ها اعتباری برای به راه انداختن کسب‌و‌کاری در این زمینه دریافت کرد.
روش NIPT با توالی‌یابی قطعات کوچکی از DNA جنینی (cfDNA) کار می‌کند که در خون مادر قابل تشخیص است. دی‌ان‌ای آزاد جنینی جداسازی می‌شود و برای تشخص آنیوپلوئیدی (تعداد غیرطبیعی کروموزوم‌ها در سلول)، بررسی می‌شود، اما در صورت درخواست پزشک، برخی از واریانت‌های تک‌ژنی که باعث بیماری‌های ژنتیکی شدید می‌شوند، نیز بررسی می‌شود.
ازآنجاکه جنس زیستی فرد توسط کروموزوم‌ها تعیین می‌شود، این آزمایش خون همچنین می‌تواند خیلی زودتر از سونوگرافی، جنس جنین را مشخص کند. از آن زمان، برندهای مختلفی از NIPT ساخت شده و در سراسر جهان در مراکز خصوصی و عمومی عرضه شده است. رابینوویتز می‌گوید: «با این روش، نحوه مدیریت بارداری در جهان به‌طور کامل تغییر کرد.»