انسان‌ها برای دنیاگیری ناشی از عفونت‌های قارچی آماده نیستند

وقتی خانم ۴۸ ساله‌ای که مدت‌ها بود سیگار می‌کشید، نزد ساموئل شوهام، متخصص بیماری‌های عفونی در بیمارستان جانز هاپکینز آمد، نگران ابتلا به سرطان بود. این زن که چند دهه پیش پیوند کبد دریافت کرده بود، ماه‌ها پیش از اینکه به‌دنبال درمان بیاید، سرفه می‌کرد و کاهش وزن پیدا کرده بود. پزشک متخصص ریه که مشکوک به سرطان بود، از یکی از گرهک‌هایی که روی ریه او ایجاد شده بود، نمونه‌گیری کرد. او آسپرژیلوس را پیدا کرد که قارچ شایعی است که در همه‌جا از توده‌های کود گرفته تا فرش‌ها و گل‌فروشی‌های محله وجود دارد.

شوهام که بیمارانی را درمان می‌کند که دچار نقص سیستم ایمنی هستند و به‌ویژه دربرابر میکروب‌های فرصت‌طلبی مانند قارچ‌ها آسیب‌پذیر هستند، می‌گوید: «به خاطر نوع بیمارانی که می‌بینم، به‌شدت درمورد قارچ‌ها نگران هستم.» این اواخر قارچ‌ها بیش از قبل در محیط‌های بالینی ظاهر می‌شوند. برای مثال در هند، طوفانی از آسیب‌های مجاری تنفسی، درمان‌های استروئیدی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و دیابت کنترل‌نشده منجر به افزایش تعداد بیماران کووید ۱۹ شده است که به عفونت‌های قارچی کپک سیاه مبتلا شده‌اند. قارچ سیاه عفونتی مهاجم و مرگبار است.

علاوه‌بر‌این، کاندیدا اوریس نیز وجود دارد که عفونت قارچی خطرناکی است که از راه خون منتقل می‌شود. مشخص نیست که عفونت کاندیدا اوریس از کجا ظاهر شد و به یکی از پاتوژن‌های انسانی جدی تبدیل شد. این عفونت به چندین ضدقارچ مقاوم است و می‌تواند ماه‌ها روی سطوح بماند. تام چیلر، همه‌گیرشناس پزشکی و رئیس شاخه بیماری‌های قارچی در مرکز کنترل و پیشگیری بیماری می‌گوید: «آنچه در دنیای قارچ‌ها همیشه نگران آن هستیم، پتانسیل قارچ‌ها برای ایجاد بیماری‌های انسانی است. ناشناخته‌های زیادی درمورد آن‌ها وجود دارد.»

میکروگراف حاصل از میکروسکوپ الکترونی روبشی از اندام بارده قارچ آسپرژیلوس فومیگاتوس. ساختارهای گِرد، پوشیده از هاگ‌های ریز هستند که در شرف منتشرشدن در هوا هستند. آسپرژیلوس فومیگاتوس در گرد‌و‌غبار خانگی و مواد گیاهی درحال پوسیدن رشد می‌کند. اگرچه این قارچ برای افراد سالم ضرری ندارد، می‌تواند در افراد مبتلا به مشکلات تنفسی یا افراد دارای سیستم ایمنی ضعیف عوارضی را ایجاد کند. استنشاق هاگ‌ها می‌تواند موجب عفونت ریه‌ها و نایژه‌ها شود که در برخی موارد می‌تواند کشنده باشد.

فقط حدود ۱۲۰ هزار گونه از تقریباً پنج میلیون گونه قارچ شناسایی شده است که از این تعداد، مشخص شده است که چند صد گونه برای انسان‌ها مضر هستند. در همین حین، تغییر در محیط و شرایط آب‌و‌هوایی و نیز استفاده بیش از اندازه از قارچ‌کش‌ها در کشاورزی به ایجاد میکروب‌های سازگارتر کمک کرده است که می‌توانند از سلاح‌های محدودی که انسان برای مبارزه با آن‌ها دراختیار دارد، فرار کنند.

درحالی‌که باکتری‌های مقاوم به دارو مانند استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متی‌سیلین یا MRSA بیشترین توجه را به خود جلب کرده‌اند، چیلر امیدوار است بخشی از توجه پژوهشگران و مقامات معطوف قارچ‌ها شود. او می‌گوید: «قارچ‌ها این‌جا وجود دارند و ما شاهد ایجاد مقاومت در آن‌ها و مرگ انسان‌ها براثر این عفونت‌های مقاوم هستیم.»

طبق برخی از برآوردها، نرخ مرگ‌و‌میر ناشی از عفونت‌های قارچی مهاجم به ۵۰ درصد می‌رسد، به‌‌طوری‌که در سطح جهان، سالانه موجب تا ۱/۶ میلیون مورد مرگ می‌شوند و ۷/۲ میلیارد دلار هزینه پزشکی دارند. اگرچه، با توجه به چالش‌های تشخیص دقیق موارد، ارقام واقعی احتمالاً بالاتر هستند.

درحالی‌که قارچ‌ها مدت‌ها است در حاشیه‌ی پزشکی قرار دارند، چرا اکنون این مسئله مهم‌تر شده است؟ به‌گفته‌ی چیلر، عوامل متعددی قارچ‌ها را به سمت خط مقدم سوق داده است، ازجمله توانایی این میکروب‌ها برای تکامل پیدا کردن سریع، افزایش فشار انتخابی که آن‌ها را مجبور به سازگاری می‌کند و جمعیت رو به افزایش انسان‌هایی که دربرابر آن‌ها آسیب‌پذیر هستند.

سرعت تکامل قارچ‌ها می‌تواند حیرت‌آور باشد. آملیا باربر، میکروب‌شناس مؤسسه هانس نول در آلمان مورد یک بیمار مبتلا به سرطان را به یاد می‌آورد که عفونت قارچی کاندیدا گلابراتا در پوست او، در عرض چند روز از آغاز درمان، دربرابر اکینوکاندین‌ مقاوم شده بود. اکینوکاندین‌‌ها یکی از سه دسته اصلی داروهای ضدقارچ موجود هستند. او می‌گوید: «این ارگانیسم بخشی از فلور میکروبی او بود و با دادن داروهای پیشگیری‌کننده برای محافظت از بیمار، دربرابر دارو مقاوم شد»

زمانی که باربر نمونه‌های قارچی بیمار را که با فاصله ۱۲ روز گرفته شده بودند، ازنظرژنتیکی توالی‌یابی کرد، متوجه شد قارچ دو جهش را به دست آورده است که مشخص شده است موجب مقاومت دربرابر اکینوکاندین می‌شود و همچنین جهش‌های جدیدی نیز به دست آورده بود. باربر حدس می‌زند این تغییرات اضافی میکروب را قادر ‌ساخت تا پس از انتشار از پوست یعنی جایی که معمولاً در آنجا می‌ماند، وارد جریان خون شود و در آنجا زندگی کند.

او می‌گوید «فرض ما این بود که این تغییرات به قارچ کمک می‌کرد تا بتواند با محیط غذایی جدیدی کنار بیاید و همچنین به آنجا بچسبد؛ زیرا درمقایسه‌با پوست، جریان خون بیشتری در آنجا وجود دارد.» تغییرات جدید همچنین موجب شد قدرت بیماری‌زایی پاتوژن بیشتر شود، بهتر بتواند به سلول‌های میزبان بچسبد و موادی را برای فرار از سیستم ایمنی آزاد کند. این بیماری‌زایی همان چیزی است که برخلاف عفونت‌های سطحی مانند عفونت قارچی پای ورزشکار یا برفک، عفونت‌های قارچی مهاجم را خیلی خطرناک می‌کند.

قارچ‌های مهاجم توکسین‌هایی را آزاد می‌کنند که بافت‌ها را از بین می‌برد. آن‌ها سپس می‌توانند از بافت‌های تجزیه‌شده تغذیه کنند که مشابه همان روشی است که مواد آلی را به‌عنوان بخشی از چرخه مواد مغذی اکوسیستم تجزیه می‌کنند.

قارچ‌ها نیز مانند باکتری‌ها می‌توانند ازطریق سپتیسمی موجب از کار افتادن اعضای بدن شوند که واکنش افراطی سیستم ایمنی بدن دربرابر حملات میکروبی است. قارچ‌ها همچنین می‌توانند توپ‌های قارچی را تشکیل دهند و اندام‌ها را کنار بزنند. مقاومت وضعیت را بدتر می‌کند: زمانی که یک پاتوژن مقاوم دربرابر ضدقارچ‌ها علت بیماری باشد، نرخ مرگ‌و‌میر ۲۵ درصد بالاتر است.

پاتوژن‌های قارچی بخش قابل‌توجهی (تا ۸۰ درصد) از بیماری‌هایی را تشکیل می‌دهند که گیاهان را تحت‌تأثیر قرار می‌دهند و هر سال یک سوم از عملکرد محصولات کشاورزی را در سراسر جهان از بین می‌برند. برای مثال، کپک آبی که عمدتا به سیب و گلابی حمله می‌کند، می‌تواند به سرعت در میوه‌ها تکثیر شود. این بیماری با ایجاد تورفتگی‌های نرم در گوشت میوه شروع می‌شود و با گسترش اسپورهای سبزآبی روی سطح میوه به پایان می‌رسد.

جنگل‌های سراسر اروپا و آمریکای شمالی توسط بیماری نارون هلندی آسیب می‌بینند که قارچی است که به کمک سوسک‌ها منتشر می‌شود. این عفونت با آلوده‌کردن سیستم آوندی درختان، مانع از رسیدن آب به آن‌ها می‌شود تا اینکه درختان درنهایت خشک‌ می‌شوند و می‌میرند؛ اما استفاده زیاد از قارچ‌کش‌ها در پاسخ به این تهدیدها عواقب ناخواسته‌ای به‌دنبال داشته است. مارین برویر، متخصص آسیب‌شناسی گیاهی در دانشگاه جورجیا می‌گوید برای مثال، استفاده از یکی از انواع رایج قارچ‌کش‌ها یعنی آزول‌ها در طی ده سال گذشته چهار برابر شده است.

مشابه استفاده از آنتی‌بیوتیک در دام‌ها، تولیدکنندگان قارچ‌کش‌ها محصول خود را به‌عنوان راهی برای افزایش عملکرد محصولات کشاورزی معرفی می‌کنند و این امر موجب استفاده بیش‌ازحد از آن‌ها می‌شود. ازآن‌جا که قارچ‌کش‌ها معمولاً از استراتژی‌های مشابه با آنالوگ‌های دارویی خود استفاده می‌کنند، وقتی قارچ‌ها نسبت‌به یکی از آن‌ها مصونیت کسب کنند، دربرابر دیگری نیز مقاوم می‌شوند. اگرچه پژوهشگران مدت‌ها درمورد این ارتباط مشکوک بودند، اخیراً برویر و همکارش میشل مومانی آن را با آزمایش نمونه‌هایی از آسپرژیلوس فومیگاتوس که از بیمار گرفته شده بود، ثابت کردند.

مومانی حین فرصت مطالعاتی خود در بریتانیا به قارچ‌هایی که هم آفت کشاورزی بودند و هم برای انسان‌ها بیماری‌زا بودند، علاقه‌مند شد. در آنجا، او درباره‌ی نگرانی از ایجاد مقاومت دربرابر آزول در بیماران دچار آسپرژیلوس شنید. وقتی او به ایالات متحده بازگشت، در سخنرانی یکی از دانشجویان برویر درمورد پاتوژن‌های قارچی مقاوم به آزول که هندوانه را تحت تأثیر قرار می‌دادند، شرکت کرد. مومانی می‌گوید: «آن زمان بود که متوجه شدیم این نقاط برخورد را بین پاتوژن‌های قارچی گیاهی و انسانی و مقاومت به آزول‌ها داریم.»

به‌طور مشابه، یوهانا رودس، متخصص بیماری‌های عفونی در کالج سلطنتی لندن دریافت که نمونه‌های آسپرژیلوس فومیگاتوس مقاوم به آزول که از محیط جمع‌آوری شده بودند، ازنظر ژنتیکی مشابه نمونه‌هایی بودند که از بیماران گرفته شده بودند. این امر نشان می‌داد هر دو منشا مشترکی دارند.

دانشمندان در تلاش هستند تا شیوع چنین مواردی را کنترل کنند؛ اما مطالعه‌ای نشان داد عفونت‌های قارچی مقاوم به آزول در هلند از صفر درصد در سال ۱۹۹۷ به ۹/۵ درصد در سال ۲۰۱۶ افزایش پیدا کرده است. ایجاد مقاومت در قارچ‌ها مشکل بسیار بزرگی است؛ زیرا ساخت داروها ضدقارچ جدید فرایندی طولانی و پرهزینه است و با این واقعیت پیچیده‌تر می‌شود که انسان‌ها و قارچ‌ها فرایندهای زیستی و ژن‌های مشترک زیادی دارند.

مومانی می‌گوید، چیزی که برای قارچ سمی است، غالبا روی ما نیز تأثیر می‌گذارد. ایجاد داروهایی که قارچ‌ها را از بین می‌برند، درحالی‌که کاری به بدن انسان ندارند، چالش‌برانگیز است و سال‌های زیادی از زمان ساخت ضدقارچ‌های جدید می‌گذرد. درحال‌حاضر، فقط سه دسته اصلی از ضدقارچ‌ها وجود دارد که می‌تواند در بیماران استفاده شود و ده‌ها قارچ‌کش وجود دارد که در کشاورزی استفاده می‌شود.

قارچ‌کش‌هایی مانند آزول‌ها با تمرکز روی یکی از تفاوت‌های بین انسان و قارچ، به آنزیمی متصل می‌شوند که در ساخت ارگوسترول نقش دارد. ارگوسترول مولکولی شبیه کلسترول در انسان‌ها است و یکی از اجزای مهم غشای سلولی قارچ‌ها است. بدون ارگوسترول، غشای قارچ متخلخل و متلاشی می‌شود و میکروب از بین می‌رود.

قارچ‌های مقاوم با تکامل استراتژی دوگانه‌ای بر داروهای دارای هدف واحدی مانند آزول‌ها غلبه می‌کنند. نخست، آن‌ها شکل آنزیم هدف را تغییر می‌دهند تا دارو دیگر آن را شناسایی نکند. دوم، آن‌ها تولید آنزیم را افزایش می‌دهند تا ارگوسترول کافی ساخته ‌شود و سلول‌های قارچ سالم بمانند.

تاکتیک عمومی‌تری که بسیاری از قارچ‌های مقاوم به دارو به کار می‌برند، ساخت پمپ‌های تراوشی بیشتر است. این پمپ‌ها پروتئین‌های انتقالی هستند که در غشای سلولی قرار دارند و سلول‌های قارچی را از مواد ناخواسته‌ای مانند فلزات سنگین، آلاینده‌ها و ترکیبات سمی دیگر پاکسازی می‌کنند.

دیوید فیتزپاتریک، پژوهشگر قارچ‌ها در دانشگاه منوث ایرلند می‌گوید این تکنیک به‌طور موثری کارآمد است؛ زیرا وقتی دارو وارد سلول می‌شود، آنقدر سریع به بیرون فرستاده می‌شود که فرصتی برای اثرگذاری روی سلول ندارد.

اگرچه نرخ جهش در هر نسل در قارچ‌ها به‌طورکلی کم‌تر از نرخ جهش باکتری‌ها یا ویروس‌ها است، قارچ‌ها ازنظر سازگاری استثنایی هستند. آن‌ها دو ابزار کلیدی دارند: چرخه زندگی کوتاه و در مواردی، توانایی تولیدمثل جنسی و غیرجنسی.

در عرض چند ساعت، چند نسل از قارچ‌ها ایجاد می‌شود، بنابراین جهش‌ها به سرعت تجمع پیدا می‌کنند؛ اما برای برویر، قارچ‌هایی ترسناک هستند که می‌توانند هم به شکل جنسی و هم به شکل غیرجنسی تولیدمثل کنند زیرا بالاترین پتانسیل تکاملی را دارند.

برویر می‌گوید: «ممکن است مقاومت دربرابر یک قارچ‌کش در یک قارچ و مقاومت دربرابر قارچ‌کش دیگر در قارچ دیگر ایجاد شود. آن‌ها می‌توانند ازطریق تولیدمثل جنسی این دو نوع مقاومت را در کنار هم قرار دهند و سپس می‌توانند بسیار فراوان شوند؛ زیرا فرزندان آن‌ها به شکل غیرجنسی تولیدمثل می‌کنند و هاگ‌ها را در همه جا پخش می‌کنند.»

فیتزپاتریک می‌گوید: «زمانی که چنین جهشی وجود داشته باشد، ژن حاوی آن ممکن است بارها مضاعف شود و مقاومت قارچ را تقویت کند یا اینکه قارچ می‌تواند کروموزوم اضافی با جهش‌های متعدد را به ارث ببرد که می‌تواند به بقای او در محیط‌های نامسائد کمک کند.»

آرتورو کاسادوال، میکروب‌شناس و ایمنی‌شناس دانشگاه جانز هاپکینز معتقد است که قارچ‌ها ممکن است در واکنش به گرم‌شدن زمین درحال تکامل باشند. دمای بدن ما یکی از اجزای سیستم دفاعی ما دربرابر میکروب‌ها است. کاسادوال می‌گوید: «این واقعیت که نسبت‌به محیط بسیار گرم هستیم، به این معنا است که بسیاری از موجودات نمی‌توانند در دمای بدن انسان رشد کنند.» او تخمین می‌زند که بیش از ۹۰ درصد از گونه‌های قارچی نمی‌توانند در دمای نزدیک به ۳۷ درجه سانتیگراد زنده بمانند و به‌جای آن دمای ۲۵ تا ۳۰ درجه سانتیگراد را ترجیح می‌دهد.

اگرچه، کاسادوال نگران این موضوع است که با گرم‌شدن هوا این تعادل تغییر کند. او می‌گوید: «درمورد ارگانیسم‌های دارای ویژگی‌های بیماری‌زا نگران هستم که می‌توانند در دمای حدود ۳۵ درجه سانتیگراد رشد کنند.» کاسادوال می‌گوید به روزهای بسیار گرمی فکر کنید که فراوان‌تر شده‌اند. دما در برخی از مناطق زمین به‌شدت بالا رفته است و در این شرایط قارچ‌هایی که توانایی تحمل گرما را دارند، انتخاب می‌شوند و جمعیت آن‌ها افزایش پیدا می‌کند. او می‌گوید کاندیدا اوریس اولین نمونه از پاتوژن‌های قارچی قبلا ناشناخته است که درنتیجه‌ی تغییرات اقلیمی ظاهر شده است.

از سال ۲۰۱۲، قارچ کاندیدا اوریس تقریباً به‌طور هم‌زمان روی سه قاره ظاهر شد، درحالی‌که آمادگی مقاومت دربرابر حملات ضدقارچی و حمله به قربانیان خود را داشت. کاسادوال می‌گوید: «این ارگانیسم این جا بود و زمانی که توانایی زنده‌ماندن در دمای بالاتر را به دست آورد، از قبل دربرابر دارو مقاومت داشت.» مکانیسم سازگاری قارچ کاندیدا اوریس دربرابر گرما ناشناخته است و موضوع مطالعات درحال انجام است؛ اما رودس فکر می‌کند به یک یا حتی تعداد معدودی جهش وابسته نیست. او می‌گوید: «شامل تغییرات گسترده‌تر می‌شود؛ از ویرایش ژن‌ها گرفته تا تنظیماتی در سطح پروتئین‌ها و تغییراتی در استراتژی‌های متابولیکی.»

درحال‌حاضر پاتوژن‌های قارچی در حد پاتوژن‌های فرصت‌طلب هستند. خطر آن‌ها تاحد زیادی به جمعیت‌های آسیب‌پذیر ازجمله افراد دارای نقص ایمنی و افراد سالخورده محدود می‌شود. رودس می‌گوید: «اما قارچ‌ها دائما درحال تکامل هستند تا از فرصت‌های جدید استفاده کنند. پیش‌بینی مسیر قارچ‌ها دشوار است. ممکن است پاتوژنی ظاهر شود که بتواند افراد سالم را مورد هدف قرار دهد.»

تهدید ناشی از پاتوژهای قارچی از دیرباز دست‌کم گرفته شده است؛ اما چیلر از دست‌و‌پنجه نرم‌کردن با تهدیدی ناشناخته لذت می‌برد. او به مدت دو سال در بیمارستانی در پاراگوئه کار می‌کرد و به تشخیص بیماران مبتلا به بیماری‌های انگلی و مالاریا کمک می‌کرد و با اسب واکسن‌ها را به روستاها می‌رساند. بنابراین، در مواجهه با عدم قطعیت، گام‌های بعدی ما چه باید باشد؟ رودس می‌گوید، مهم‌ترین اقدام، نظارت بهتری است که به کنترل انتقال کمک ‌کند. پزشکان باید بتوانند به‌راحتی به اطلاعات دسترسی داشته باشند و به این اطلاعات اضافه کنند تا عفونت‌های جدید زودتر تشخیص داده شود و برنامه‌های درمانی هدفمندی طراحی شود.

چیلر موافق است و می‌افزاید که این حوزه از علم همچنین به بودجه بیشتر و ظرفیت آزمایشگاهی بهتر برای جداسازی و آزمایش پاتوژن‌های قارچی دارد. در سال ۲۰۱۸، مرکز کنترل و پیشگیری بیماری شبکه آزمایشگاهی مقاومت ضدمیکروبی را با هدف ایجاد ارتباط بین منابع محلی و ملی برای شناسایی و مهار شیوع‌های مقاوم به چند دارو (باکتریایی، ویروسی یا قارچی) ایجاد کرد. چیلر می‌گوید: «آن‌ها شروع به آزمایش کاندیدا اوریس و آسپرژیلوس مقاوم کرده‌اند و با دسترسی به نتایج مطالعات آن‌ها ایده بهتری درمورد بار این بیماری‌ها به دست خواهیم آورد.»

در همین حین، پژوهش‌هایی درزمینه‌ی جایگزین‌ها و مکمل‌های داروهای ضدقارچی درحال انجام است. برای مثال، چند واکسن ضدقارچ در مرحله کارآزمایی‌های بالینی قرار دارند. فیتزپاتریک و همکارانش اخیر با استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال یک تست تشخیصی ساخته‌اند که یکی از پروتئین‌های روی قارچ آسپرژیلوس را تشخیص می‌دهد و سریعا نتیجه را نشان می‌دهد. قارچ‌های در محیط اطراف ما هستند و نقشی حیاتی در اکوسیستم سیاره ایفا می‌کنند، بنابراین هدف به جای ریشه‌کنی، همزیستی است.

برویر می‌گوید: «باید درزمینه‌ی استفاده از قارچ‌کش‌ها بیشتر مراقب باشیم. فقط در صورت نیاز از آن‌ها استفاده کنیم و به شکل کارآمدی آن‌ها را مصرف کنیم، نه اینکه به شکل بی‌قاعده آن‌ها را روی محصولات بپاشیم.»

ایجاد سریع مقاومت دربرابر آزول در قارچ آسپرژیلوس در هلند داستان هشداردهنده‌ای است. مومانی می‌گوید: «آسپرژیلوس پاتوژن خاص گیاهان نیست و در خاک وجود دارد؛ اما ازآنجا که زمانی که آزول روی محصولات کشاورزی و گل‌ها پاشیده می‌شد، این پاتوژن نیز در محیط وجود داشت، سریعا دربرابر آن مقاومت کسب کرد.»

متأسفانه به‌نظر می‌رسد تاریخ درحال تکرارشدن باشد. هنگامی که اولوروفیم (Olorofim) به‌عنوان یکی از اعضای گروه جدید و امیدوارکننده‌ای از ضدقارچ‌ها که طی ۱۵ سال گذشته درحال توسعه بود، دردسترس بیماران قرار گرفت، پژوهشگران خوشحال بودند؛ اما بسیاری از آن‌ها پس از اینکه متوجه شدند اخیراً قارچ‌کشی با مکانیسم اثر مشابه توسط سازمان حفاظت از محیط زیست ایالات متحده آمریکا برای مصرف کشاورزی در گیاهان تأیید شده است، نگران شدند.

آشکار است که گفتگو بین جوامع مختلفی که هریک نگرانی‌های خاص خود را دارد، بسیار مهم است. چیلر می‌گوید: «در مرکز کنترل و پیشگیری بیماری، ما روی شرکت در این گفتگوها و فکر کردن درمورد خطرات آن‌ها برای سلامتی انسان‌ها کار می‌کنیم، درحالی‌که اهمیت قارچ‌کش‌ها را نیز برای تأمین غذای جهانی را نیز درنظر می‌گیریم.» برویر نیز از این خبر نگران شده است: «برای بسیاری از مردم نگران‌کننده است که مشکلاتی که دررابطه با داروهای آزول پیش آمد، ممکن است دوباره تکرار شود.»