علت افسردگی احتمالا چیزی نیست که فکر می‌کنید

مردم غالبا فکر می‌کنند که می‌دانند علت افسردگی مزمن چیست. نظرسنجی‌ها نشان می‌دهد بیش از ۸۰ درصد مردم عدم تعادل شیمیایی در مغز را عامل افسردگی می‌دانند. این ایده در روانشناسی عامه‌پسند رایج است و در مقاله‌های پژوهشی و کتاب‌های درسی پزشکی نیز به آن اشاره شده است.

کتابی با عنوان «Listening to Prozac» که ارزش درمان افسردگی با داروهایی را توصیف می‌کند که هدفشان اصلاح این عدم تعادل است، ماه‌ها در فهرست پرفروش‌ترین‌های نیویورک‌تایمز قرار داشت.

ماده شیمیایی نامتعادل مغز که درمورد آن بحث می‌شود، سروتونین است. سروتونین نوعی انتقال‌دهنده عصبی مهم با اثرات مشهور «احساس خوب» است. سروتونین به تنظیم سیستم‌هایی در مغز کمک می‌کند که همه چیز از دمای بدن گرفته و خواب تا میل جنسی و گرسنگی را کنترل می‌کنند.

کوانتا مگزین می‌نویسد، فلوکستین (پروزاک) برای چندین دهه به‌عنوان ارزشمندترین محصول دارویی برای مبارزه با افسردگی تبلیغ می‌شد. داروهایی مانند فلوکستین که به‌طور گسترده تجویز می‌شوند، با این هدف طراحی شده‌اند که ازطریق افزایش سطح سروتونین افسردگی مزمن را درمان کنند.

اگرچه علت افسردگی چیزی فراتر از کمبود سروتونین است. مطالعات بالینی بارها به این نتیجه رسیده‌اند که دررابطه‌با نقش سروتونین در افسردگی اغراق شده است. درواقع، به‌رغم تسکینی که به‌نظر می‌رسد فلوکستین برای بسیاری از بیماران به ارمغان می‌آورد، فرضیه عدم توازن شیمیایی ممکن است اشتباه باشد.

مطالعه مروری که ماه ژانویه در مجله‌ی Molecular Psychiatry منتشر شد، تازه‌ترین شواهد برای رد فرضیه سروتونین حداقل در ساده‌ترین شکل آن را ارائه داد.

گروهی از دانشمندان به سرپرستی جوآنا مونکریف از کالج دانشگاهی لندن ۳۶۱ مقاله را از شش حوزه پژوهشی غربالگری کردند و ۱۷ مورد از آن‌ها را به دقت ارزیابی کردند. آن‌ها مدرک قانع‌کننده‌ای پیدا نکردند که نشان دهد سطوح پایین‌تر سروتونین موجب افسردگی می‌شود یا حتی با افسردگی همراه است. به‌نظر نمی‌رسید فعالیت سروتونین در افراد مبتلا به افسردگی نسبت‌به کسانی که دچار این اختلال نبودند، کمتر باشد. آزمایش‌هایی که در آن‌ها پژوهشگران به‌طور مصنوعی سطح سروتونین داوطلبان را کاهش داده بودند، به طور ثابت موجب افسردگی نشده بود. همچنین به‌نظر می‌رسید مطالعات ژنتیکی ارتباط بین ژن‌های موثر بر سطح سروتونین و افسردگی را رد می‌کنند. این نتیجه حتی زمانی که پژوهشگران استرس را به‌عنوان عامل مشارکت‌کننده احتمالی درنظر گرفته بودند، مشاهده شده بود.

تیلور براوند، عصب‌شناس بالینی و پژوهشگر فوق دکترا در موسسه بلک داگ استرالیا که در مطالعه جدید مشارکت نداشت، می‌گوید: «خیلی افتضاح است اگر هنوز معتقد باشید که عدم تعادل شیمیایی سروتونین موجب افسردگی می‌شود» (بلک داگ یا سگ سیاه اصطلاح وینستون چرچیل برای خلق‌و‌خوی افسرده خودش بود که برخی مورخان حدس می‌زدند افسردگی باشد).

درک این موضوع که کمبود سروتونین به‌تنهایی احتمالا علت افسردگی نیست، موجب شده است دانشمندان دراین‌باره فکر کنند که چه چیزی موجب افسردگی می‌شود. شواهد نشان می‌دهد که ممکن است پاسخ ساده‌ای وجود نداشته باشد.

تمرکز بر سروتونین در افسردگی با داروی سل آغاز شد. در دهه ۱۹۵۰، پزشکان شروع به تجویز داروی ایپرونیازید کردند. ایپرونیازید به‌منظور هدف قرار دادن باکتری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس طراحی شده بود. باکتری مذکور ریه را آلوده می‌کند.

داروی ایپرونیازید در درمان عفونت‌های سل موثر نبود، اما در برخی بیماران با اثر جانبی خوشایندی همراه بود. جرارد ساناکورا، روانپزشک بالینی و مدیر برنامه تحقیقات افسردگی در دانشگاه ییل می‌گوید: «عملکرد ریه و مواد دیگر چندان بهتر نمی‌شد، اما خلق‌و‌خوی آن‌ها بهتر می‌شد»

پژوهشگران که از این نتیجه گیج شده بودند، شروع به مطالعه عملکرد ایپرونیازید و داروهای مرتبط در مغز موش‌ها و خرگوش‌ها کردند. آن‌ها کشف کردند که این داروها مانع از جذب آمین‌ها در بدن حیوانات می‌شدند. سروتونین یکی از انواع آمین‌ها است و پیام‌ها را بین سلول‌های عصبی در مغز منتقل می‌کند.

چندین روانشناس برجسته، ازجمله پزشکان فقید الک کوپن و جوزف شیلدکروت روی این ایده تمرکز کردند که افسردگی ممکن است ناشی از کمبود مزمن سروتونین در مغز باشد.

فرضیه سروتونین افسردگی اساس دهه‌ها پژوهش و توسعه دارو بود. این تلاش‌ها در اواخر دهه ۱۹۸۰ منجر به معرفی داروهای مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) مانند فلوکستین شد. (این داروها با کاهش سرعت جذب سروتونین توسط نورون‌ها، سطح فعالیت سروتونین را افزایش می‌دهند).

امروزه فرضیه سروتونین همچنان توضیحی است که اغلب هنگام تجویز داروهای SSRI به بیماران مبتلا به افسردگی ارائه می‌شود.

اما در اواسط دهه ۱۹۹۰ تردیدهایی درمورد مدل سروتونین ظاهر شد. برخی از پژوهشگران دریافتند که مهارکننده‌های بازجذب سروتونین اغلب ضعیف‌تر از حد انتظار عمل می‌کنند و تاثیر آن‌ها بیشتر از داروهای قدیمی‌تری مانند لیتیوم نیست.

در اوایل دهه ۲۰۰۰ تعداد معدودی از کارشناسان همچنان بر این باور بودند که افسردگی صرفا ناشی از کمبود سروتونین است، اما کسی سعی نکرد ارزیابی جامعی از شواهد انجام دهد. این امر موجب شد مونکریف چنین مطالعه‌ای را سازماندهی کند تا به قول او: «دیدگاهی دراین‌باره به دست بیاوریم که آیا شواهد از این تئوری حمایت می‌کنند یا نه.»

مونکریف و همکارانش دریافتند که شواهد از تئوری مذکور حمایت نمی‌کند. اما فرضیه سروتونین هنوز طرفدارانی دارد. اکتبر گذشته (درست چند ماه پس از انتشار مطالعه مروری مونکریف)، مقاله‌ای در مجله‌ی Biological Psychiatry منتشر شد که مدعی بود تایید محکمی برای تئوری سروتونین ارائه می‌دهد. اگرچه پژوهشگران دیگر همچنان تردید دارند، زیرا این مطالعه فقط ۱۷ داوطلب را بررسی کرده بود. مونکریف با این توضیح که نتایج مطالعه مذکور ازنظر آماری معنادار نیستند، آن‌ها را رد کرد.

اگرچه به‌نظر نمی‌رسد که سطح سروتونین عامل اصلی افسردگی باشد، در کارآزمایی‌های بالینی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین نسبت‌به دارونما با بهبودهای متوسطی همراه بوده‌اند. اما مکانیسم پشت‌صحنه‌ی این بهبود ناشناخته باقی مانده است. جان کریستال متخصص داروشناسی عصبی و رئیس بخش روانپزشکی دانشگاه ییل می‌گوید: «فقط این علت که آسپرین سردرد را تسکین می‌دهد، به این معنا نیست که کمبود آسپرین در بدن موجود سردرد می‌شود. درک کامل از این موضوع که مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین چگونه موجب تغییرات بالینی می‌شوند، هنوز درحال پیشرفت است.»

گمانه‌زنی درمورد علت تاثیر مثبت مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین موجب طرح تئوری‌های دیگری درمورد منشا افسردگی شده است.

با اینکه واژه «انتخابی» در نام داروهای دسته‌ی مهارکننده‌های «انتخابی» بازجذب سروتونین وجود دارد، برخی از این داروها غلظت‌های نسبی مواد شیمیایی دیگری غیر از سروتونین را تغییر می‌دهند. براین‌اساس، برخی از روانپزشکان بالینی معتقدند که ممکن است ترکیب دیگری عامل واقعی القاکننده یا تسکین‌دهنده افسردگی باشد.

به‌عنوان مثال، SSRIها سطح اسید آمینه تریپتوفان را در گردش خون افزایش می‌دهند. تریپتوفان یکی از پیش‌سازهای سروتونین است که به تنظیم چرخه خواب کمک می‌کند. در حدود ۱۵ سال گذشته، این ماده شیمیایی به‌عنوان یکی از کاندیداهای قوی در جلوگیری از افسردگی ظاهر شده است. مایکل براونینگ، روانپزشک بالینی در دانشگاه آکسفورد گفت: «شواهد خوبی از مطالعات کاهش تریپتوفان وجود دارد.»

تعدادی از مطالعات کاهش تریپتوفان نشان دادند که حدود دو سوم از افرادی که اخیرا از یک دوره افسردگی بهبود یافته‌ بودند، وقتی رژیم غذایی را دنبال ‌کردند که سطح تریپتوفان پایینی داشت، درگیر دوره دیگری از افسردگی ‌شدند. افراد دارای سابقه خانوادگی افسردگی نیز به‌نظر می‌رسد دربرابر کاهش تریپتوفان آسیب‌پذیر هستند. علاوه‌بر‌این، تریپتوفان دارای اثر ثانویه‌ی افزایش سطح سروتونین در مغز است.

شواهد اخیر همچنین نشان می‌دهند که هم تریپتوفان و هم سروتونین ممکن است در تنظیم باکتری‌ها و سایر میکروب‌هایی که در روده رشد می‌کنند، تاثیر داشته باشند. سیگنال‌های شیمیایی میکروبیوم روده می‌تواند بر خلق‌و‌خو تاثیر بگذارد. درحالی‌که مکانیسم‌های دقیق پیونددهنده مغز و روده به‌خوبی درک نشده است، به‌نظر می‌رسد این ارتباط بر نحوه توسعه مغز تاثیرگذار است. اگرچه ازآن‌جا که بیشتر مطالعات کاهش تریپتوفان که تاکنون انجام شده است، کوچک بوده‌اند، این موضوع هنوز حل نشده است.

به‌گفته‌ی براونینگ، سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند گلوتامات که نقش مهمی در تشکیل حافظه دارند و همچنین گابا که مانع از ارسال پیام توسط نورون‌ها می‌شود، نیز ممکن است در افسردگی نقش داشته باشد. این احتمال وجود دارد که SSRIها با تغییر مقدار این ترکیبات در مغز عمل کنند.

مونکریف می‌گوید جستجو برای عدم توازن‌های شیمیایی دیگر به‌عنوان ریشه افسردگی حوزه پژوهشی جدیدی نیست و درواقع به‌نوعی همان فرضیه سروتونین و این ایده است که ضدافسردگی‌ها با معکوس کردن نوعی ناهنجاری شیمیایی در مغز عمل می‌کنند. او فکر می‌کند سروتونین اثرات گسترده‌ای در مغز دارد، بنابراین جداکردن اثر مستقیم ضدافسردگی‌هایی که روی سروتونین اثر دارند، از اثرات دیگر می‌تواند دشوار باشد.

همه تئوری‌های افسردگی مبتنی‌بر کمبود ناقل‌های عصبی نیستند. برخی در سطح ژنتیک به دنبال عامل افسردگی می‌گردند.

وقتی در سال ۲۰۰۲ اولین توالی تقریبا کامل ژنوم انسان منتشر شد، به‌عنوان پایه‌گذار عصر جدیدی از پزشکی مورد استقبال قرار گرفت. در دو دهه پس از آن، پژوهشگران ژن‌هایی را شناسایی کرده‌اند که زیربنای طیف وسیعی از اختلالات هستند. حدود ۲۰۰ ژن که با خطر افسردگی مرتبط بوده‌اند، نیز شناسایی شده‌اند (چند صد ژن دیگر نیز شناسایی شده‌اند که احتمالا خطر را افزایش می‌دهند).

کریستال گفت: «مهم است که مردم درک کنند که ژنتیک هم در افسردگی نقش دارد. تا این اواخر فقط عوامل روانی و محیطی درنظر گرفته می‌شد.»

با‌این‌حال، دانش ما از ژنتیک ناقص است. کریستال خاطرنشان کرد که مطالعات دوقلوها نشان می‌دهند که ژنتیک ممکن است در ۴۰ درصد خطر ابتلا به افسردگی نقش داشته باشد. با‌این‌حال، ژن‌هایی که تاکنون شناسایی شده‌اند، فقط حدود ۵ درصد از خطر را توضیح می‌دهند.

علاوه‌بر‌این، داشتن ژن‌های افسردگی لزوما تعیین‌کننده قطعی این موضوع نیست که فرد دچار افسردگی می‌شود. ژن‌ها نیز باید به طریقی توسط شرایط داخلی یا خارجی فعال شوند.

سریجان سن، عصب‌شناس دانشگاه میشیگان گفت: «گاهی درک نادرستی از عوامل محیطی و عوامل ژنتیکی وجود دارد. در بیشتر صفاتی که مورد توجه ما قرار دارند، هم عوامل ژنتیکی و هم عوامل محیطی نقش مهمی دارند.»

آزمایشگاه سریجان سن اساس ژنتیکی افسردگی را با تهیه ژنوم آزمودنی‌ها و مشاهده دقیق نحوه واکنش افراد دارای خصوصیات ژنتیکی متفاوت به تغییرات محیطی مورد مطالعه قرار می‌دهد. (اخیرا آن‌ها به موضوع استرس ناشی از دنیاگیری کووید پرداخته‌اند). تغییرات ژنتیکی مختلف می‌تواند بر این امر تاثیر بگذارد که آیا افراد به انواع خاصی از استرس مانند محرومیت از خواب، آزار جسمی یا عاطفی و فقدان تماس اجتماعی واکنش نشان می‌دهند.

تأثیرات محیطی مانند استرس نیز گاهی اوقات می‌توانند منجر به تغییرات اپی‌ژنتیکی در ژنوم شوند. تغییرات اپی‌ژنتیکی بر بیان ژن‌ها تاثیر می‌گذارند. برای مثال، آزمایشگاه سن تغییرات اپی‌ژنتیکی را در کلاهک‌های انتهای کروموزوم که تلومر نامیده می‌شود و بر تقسیم سلول تاثیر دارد، مطالعه می‌کند. آزمایشگاه‌های دیگر تغییر در برچسب‌های شیمیایی به نام گروه‌های متیل را بررسی می‌کنند که می‌توانند ژن‌ها را فعال یا غیرفعال کنند. تغییرات اپی‌ژنتیک گاهی حتی می‌تواند به نسل‌های بعدی منتقل شود. سن گفت: «اثرات محیطی درست همانند اثرات زیستی و اثرات ژن‌ها هستند. فقط منبع متفاوت است.»

مطالعه‌ی ژن‌های موثر بر افسردگی ممکن است روزی به شناسایی درمان‌هایی کمک کند که بیشترین تاثیر را روی بیمار دارند. برخی از ژن‌ها ممکن است موجب شوند که درمان شناختی رفتاری در فرد نتیجه بهتری داشته باشد، درحالی‌که در بیماران دیگر مصرف SSRIها یا درمان با کتامین نتیجه بهتری حاصل کند. اگرچه به‌گفته‌ی سن هنوز خیلی زود است که بتوانیم بگوییم کدام ژن‌ها به هر درمان پاسخ می‌دهند.

تفاوت در ژن‌های افراد ممکن است آن‌ها را مستعد ابتلا به افسردگی کند. علاوه‌بر‌این، تفاوت در اتصالات عصبی و ساختار مغز نیز ممکن است چنین تاثیری داشته باشد. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که افراد مختلف ازنظر نحوه اتصالات نورون‌های مغز و مسیرهای عملکردی که بر سلامت روان اثر دارند، با هم تفاوت دارند.

در کنفرانسی که اخیرا برگزار شد، تیمی به سرپرستی جاناتان رپل، پژوهشگر روانپزشکی دانشگاه گوته آلمان توضیح داد که آن‌ها با اسکن مغز داوطلبان دچار افسردگی حاد دریافتند که مغز افراد مبتلا به افسردگی ازنظر ساختار با مغز گروه غیرافسرده تفاوت دارد. برای مثال، افراد دچار افسردگی دارای اتصالات کمتری درون ماده سفید مغزشان بودند. (اگرچه از نظر ماده سفید مغز آستانه‌ای وجود ندارد که تعریف‌کننده سلامت روان ضعیف باشد: رپل خاطرنشان می‌کند که با اسکن مغز فرد نمی‌توانید افسردگی را تشخیص دهید).

پس از اینکه گروه افسرده به مدت شش هفته تحت درمان قرار گرفتند، تیم رپل بار دیگر مغز آن‌ها را اسکن کرد. آن‌ها دریافتند که با کاهش علائم افراد افسرده، سطح کلی اتصالات عصبی مغزشان افزایش پیدا کرده بود. به‌نظر نمی‌رسید که نوع درمان برای دستیابی به این افزایش اهمیت داشته باشد.

توضیح احتمالی برای این تغییر پدیده انعطاف‌پذیری عصبی است. رپل گفت: «انعطاف‌پذیری عصبی به این معنا است که مغز توانایی ایجاد اتصالات عصبی جدیدی را دارد.»

اگر افسردگی زمانی رخ دهد که مغز اتصالات عصبی بسیار کمی دارد یا بخشی از اتصالات عصبی خود را از دست می‌دهد، تقویت انعطاف‌پذیری مغز ممکن است به بهبود خلق‌و‌خوی فرد کمک کند.

اگرچه رپل هشدار می‌دهد که توضیح دیگری برای اثراتی که تیم او مشاهده کرده است، نیز وجود دارد: شاید اتصالات مغز بیماران افسرده به دلیل التهاب آسیب دیده باشد.

التهاب مزمن توانایی بهبود بدن را مختل می‌کند و در بافت عصبی می‌تواند به‌تدریج اتصالات سیناپسی را تخریب کند. تصور می‌شود از بین رفتن این اتصالات در اختلالات خلقی نقش داشته باشد.

شواهد خوبی از این تئوری حمایت می‌کند. چارلز نمروف، روانپزشکی در دانشگاه تگزاس گفت وقتی روان‌پزشکان جمعیت بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی مزمن نظیر لوپوس و آرتریت روماتوئید را ارزیابی کردند، دریافتند که نرخ افسردگی همه آن‌ها بالاتر از حد متوسط است. البته دانستن این موضوع که دچار بیماری تخریب‌کننده غیرقابل درمان هستند، می‌تواند در ایجاد افسردگی نقش داشته باشد، اما پژوهشگران گمان می‌کنند خود التهاب نیز ممکن است عامل تاثیرگذاری باشد.

همچنین، پژوهشگران دریافته‌اند که ایجاد التهاب در برخی بیماران می‌تواند موجب افسردگی شود. اینترفرون آلفا که گاهی برای درمان هپاتیت سی مزمن و سایر بیماری‌ها استفاده می‌شود، سیستم ایمنی را پر از پروتئین‌هایی به نام سیتوکین می‌کند و موجب واکنش التهابی گسترده‌ای در بدن می‌شود. سیتوکین‌ها در بروز واکنش‌های مختلفی از تورم خفیف گرفته تا شوک سپتیک نقش دارند.

آزادشدن ناگهانی سیتوکین‌های التهابی به از دست دادن اشتها، خستگی و کندی فعالیت ذهنی و جسمی منجر می‌شود که همگی از علائم افسردگی عمده هستند. بیمارانی که اینترفرون مصرف می‌کنند، غالبا احساس افسردگی ناگهانی و گاهی اوقات شدید را گزارش می‌کنند.

اگر التهاب مزمن موجب افسردگی می‌شود، پژوهشگران باید منبع التهاب را نیز تعیین کنند. اختلالات خودایمنی، عفونت‌های باکتریایی، استرس زیاد و برخی ویروس‌ها ازجمله ویروس عامل کووید ۱۹ همگی می‌توانند موجب پاسخ‌های التهابی پایدار شوند. التهاب ناشی از ویروس‌ها می‌تواند مستقیما به بافت‌های مغز سرایت کند. ساخت درمان ضدالتهابی موثر برای افسردگی ممکن است به دانستن این موضوع بستگی داشته باشد که کدام‌یک از این عوامل موجب التهاب شده‌اند.

همچنین مشخص نیست که آیا درمان التهاب می‌تواند برای تسکین افسردگی کافی باشد. پزشکان هنوز در تلاش برای مشخص کردن این مساله هستند که آیا افسردگی موجب التهاب می‌شود یا اینکه این التهاب است که موجب افسردگی می‌شود.

برخی از دانشمندان در تلاش هستند تا همان‌طور که سرطان‌شناسان از واژه سرطان برای اشاره به انواع مختلفی از بیماری‌های متمایز اما مشابه استفاده می‌کنند، از افسردگی به‌عنوان اصطلاح کلی برای مجموعه‌ای از مشکلات مرتبط استفاده کنند. همان‌طور که هر نوع سرطان باید به کمک روش‌های مرتبط با منشا آن پیشگیری شود یا تحت درمان قرار گیرد، ممکن است نیاز باشد که درمان‌های افسردگی نیز متناسب با بیمار باشد.

اگر انواع مختلفی از افسردگی وجود داشته باشد، ممکن است علائم مشابهی (مانند خستگی، بی‌تفاوتی، تغییر اشتها، افکار خودکشی و بی‌خوابی یا پرخوابی) داشته باشند، اما هر نوع افسردگی می‌تواند از ترکیب‌های متفاوتی از عوامل محیطی و زیستی ناشی شود. عدم تعادل شیمیایی، ژن‌ها، ساختار مغز و التهاب همگی می‌توانند به درجات مختلف در ایجاد افسردگی نقش داشته باشند. سن گفت: «طی پنج تا ده سال آینده، دیگر از افسردگی به عنوان پدیده واحدی صحبت نخواهیم کرد.»

بنابراین، به‌منظور طراحی درمان موثر افسردگی پژوهشگران ممکن است نیاز به دستیابی به درک دقیق‌تری از روش‌های ایجاد آن داشته باشند.

نمروف انتظار دارد که روزی استاندارد طلایی برای مراقبت تنها یک درمان نباشد، بلکه متناسب با نوع افسردگی فرد از ابزارهای تشخیصی مانند درمان شناختی‌رفتاری، تغییرات سبک زندگی، تلفیق عصبی، اجتناب از محرک‌های ژنتیکی، گفتگو درمانی، دارو یا ترکیبی از آن‌ها استفاده شود. این پیش‌بینی ممکن است برخی از پزشکان و داروسازان را دلسرد کند، زیرا تجویز درمانی که برای همه یکی باشد، کار راحت‌تری است. کریستال می‌گوید: «درک پیچیدگی افسردگی درنهایت ما را به سوی پیدا کردن موثرترین درمان سوق می‌دهد.»