اسرار ماده تاریک ژنوم انسان

بیست سال پیش، تلاش علمی عظیمی نشان داد ژنوم انسان حاوی ۲۰ هزار ژن کدکننده پروتئین است، اما آن‌ها فقط ۲ درصد از دی‌ان‌ای ما را تشکیل می‌دهند. بقیه ژنوم به‌عنوان دی‌ان‌ای بدون مصرف یا زائد درنظر گرفته شد، اما اکنون متوجه شده‌ایم نقش مهمی دارد.

زمانی که آوریل ۲۰۰۳ اعلام شد تلاش ۱۳ ساله برای توالی‌یابی کل کتاب زندگی رمزگذاری‌شده درون ژنوم انسان کامل شده است، انتظارات زیادی وجود داشت. این امیدواری وجود داشت که پروژه ژنوم انسان که با هزینه حدود ۳ میلیارد دلار انجام شده بود، درمان‌هایی برای بیماری‌های مزمن حاصل کند و بینش‌هایی درزمینه‌ی هرچیزی که در زندگی ما توسط ژنتیک تعیین می‌شود، فراهم کند.

اما حتی وقتی کنفرانس‌های مطبوعاتی برای اعلام این دستاورد درحال برگزاری بود، این دستورالعمل زندگی انسان، دانشمندان را شگفت‌زده کرده بود.

بی‌بی‌سی می‌نویسد، در آن زمان، باور غالب این بود که بیشتر ژنوم انسان از دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئین‌ها یعنی واحدهای سازنده کل موجودات زنده تشکیل شده است که نقش‌های مختلفی را درون و بین سلول‌های ما برعهده دارند.

با وجود بیش از ۲۰۰ نوع سلول مختلف در بدن انسان، منطقی به‌نظر می‌رسید که هر یک برای انجام وظایف ضروری خود ژن‌های مخصوص خود را داشته باشد. تصور می‌شد ظهور مجموعه‌های منحصربه‌فرد از پروتئین‌ها در تکامل گونه ما و قدرت شناختی ما حیاتی بوده باشد.

در عوض، مشخص شد کمتر از دو درصد از سه میلیارد حرف ژنوم انسان به پروتئین‌ها اختصاص دارد. فقط حدود ۲۰ هزار ژن متمایز کدکننده پروتئین در ردیف طولانی مولکول‌هایی که به‌عنوان جفت باز شناخته می‌شوند و توالی‌های دی‌ان‌ای ما را می‌سازند، یافت شد.

ژنتیکدانان از پی بردن به این موضوع شگفت‌زده شدند که تعداد ژن‌های سازنده پروتئین در انسان‌ها مشابه تعداد ژن‌های پروتئین‌ساز در برخی از ساده‌ترین موجودات روی زمین است. به ناگاه، دنیای علم با این واقعیت ناخوشایند روبه‌رو شد که شاید بیشتر درک ما از آنچه که ما را انسان می‌سازد، اشتباه بوده است.

سمیر اونزین، زیست‌شناس مولکولی و مدیر اجرایی شرکت Haya Therapeutics که تلاش می‌کند از بینش‌های حاصل از مطالعه ژنتیک انسان برای ایجاد درمان‌های جدیدی برای بیماری‌های قلبی‌عروقی، سرطان و سایر بیماری‌های مزمن استفاده کند، می‌گوید: «آن شوک باورنکردنی را به یاد می‌آورم. در آن لحظه افراد به این فکر افتادند که شاید درک ما از زیست‌شناسی اشتباه باشد.»

۹۸ درصد باقیمانده دی‌ان‌ای ما به‌عنوان «ماده تاریک» یا «ژنوم تاریک» شناخته شد. در ابتدا، برخی از ژنتیک‌دانان پیشنهاد کردند ژنوم تاریک دی‌ان‌ای بی‌مصرف یا زباله‌دان تکامل انسان و بقایای ژن‌های ناقصی است که مدت‌ها است اهمیت خود را از دست داده‌اند.

اگرچه برای دیگران آشکار بود که ژنوم تاریک برای درک ما از انسان بودن حیاتی است. کری استفانسون، مدیر اجرایی شرکت ایسلندی deCODE genetics که بیش از هر مؤسسه دیگری در جهان ژنوم کامل انسان را توالی‌یابی کرده است، می‌گوید: «تکامل مطلقاً تحمل موارد بی‌مصرف را ندارد. باید دلیل تکاملی برای حفظ این اندازه ژنوم وجود داشته باشد.»

اکنون پس از گذشت دو دهه، به اولین بینش‌های خود را از نقش ژنوم تاریک دست یافته‌ایم. به‌نظر می‌رسد عملکرد اصلی ژنوم تاریک تنظیم فرایند رمزگشایی یا بیان ژن‌های سازنده پروتئین است. این بخش از ژنوم به کنترل نحوه رفتار ژن‌های ما در پاسخ به تمام فشارهای محیطی که بدن ما در طول زندگی با آن رو‌به‌رو می‌شود از رژیم غذایی و استرس گرفته تا آلودگی، ورزش و میزان خواب کمک می‌کند.

اونزین پروتئین‌ها را به‌عنوان اجزای سخت‌افزاری زندگی درنظر می‌گیرد، درحالی‌که ژنوم تاریک را نرم‌افزاری می‌بیند که اطلاعات خارجی را پردازش و به آن‌ها پاسخ می‌دهد. درنتیجه، هرچه بیشتر درمورد ژنوم تاریک بیاموزیم، پیچیدگی انسان و نحوه تبدیل‌شدن خود به انسان را بیشتر درک می‌کنیم. اونزین می‌گوید: «اگر خود را به‌عنوان یک گونه تصور کنیم، می‌بینیم که در هر سطحی با محیط سازگار هستیم. این سازگاری، پردازش اطلاعات است. وقتی به این سؤال برمی‌گردید که چه چیزی موجب تفاوت ما با مگس یا کرم می‌شود، متوجه می‌شویم پاسخ‌ها در ژنوم تاریک نهفته است.»

وقتی دانشمندان در اواسط دهه ۲۰۰۰ برای اولین‌بار شروع به بررسی کتاب حیات کردند، یکی از بزرگ‌ترین چالش‌هایی که وجود داشت، این بود که به‌نظر می‌رسید مناطق غیرکدکننده پروتئین ژنوم انسان پر از توالی‌های دی‌ان‌ای تکراری به نام ترانسپوزون‌ها باشد. این توالی‌های تکراری چنان فراوان هستند که تقریباً نیمی از کل ژنوم تمام پستانداران زنده را تشکیل می‌دهند. جف بوکه که پروژه ماده تاریک را در مرکز پزشکی لانگون دانشگاه نیویورک هدایت می‌کند، می‌گوید: «حتی بازسازی اولین ژنوم انسان با وجود این توالی‌های تکراری مشکل‌تر بود. اگر توالی منحصر‌به‌فرد باشد، تجزیه‌و‌تحلیل آن ساده‌تر است.»

در ابتدا، متخصصان ژنتیک ترانسپوزون‌ها را نادیده گرفتند. بیشتر مطالعات ژنتیکی صرفا روی اگزوم تمرکز کرده‌اند (ناحیه کوچک کدکننده پروتئین در ژنوم). اما در دهه‌ی گذشته، ظهور فناوری‌های پیشرفته توالی‌یابی دی‌ان‌ای به ژنتیکدانان اجازه داده است ژنوم تاریک را با جزئیات بیشتری مطالعه کنند.

آزمایشی که در آن پژوهشگران یک قطعه ترانسپوزون خاص را در موش‌ها حذف کردند و این امر موجب شد نیمی از توله‌ها پیش از تولد از بین بروند، نشان داد برخی از توالی‌های ترانسپوزون ممکن است برای بقای ما حیاتی باشند.

بوکه می‌گوید شاید بهترین توضیح برای اینکه چرا ترانسپوزون‌ها در ژنوم ما وجود دارند، این باشد که آن‌ها بسیار قدیمی هستند و قدمت آن‌ها به اولین اشکال حیات برمی‌گردد. دانشمندان دیگر پیشنهاد کرده‌اند ترانسپوزون‌ها از ویروس‌هایی می‌آیند که در طول تاریح بشر به دی‌ان‌ای ما حمله کردند و سپس به‌تدریج در بدن تغییر کاربرد داده شدند و اهداف مفیدی پیدا کردند.

دیرک هاکمایر، استادیار زیست‌شناسی سلولی در دانشگاه کالیفرنیا می‌گوید: «در بیشتر موارد، ترانسپوزون‌ها پاتوژن‌هایی هستند که ما را آلوده می‌کنند و می‌توانند سلول‌های رده زایا یعنی سلول‌هایی را که به نسل بعد منتقل می‌کنیم، آلوده کنند. آن‌ها سپس می‌توانند به ارث برسند و برای همیشه در ژنوم ادغام شوند.» بوکه ژنوم تاریک را به‌عنوان چیزی توصیف می‌کند که مانند سابقه‌ی فسیلی زنده از تغییرات حیاتی در دی‌ان‌ای ما عمل می‌کند که مدت‌ها پیش در تاریخ باستان رخ داده است.

یکی از جالب‌ترین خصوصیات ترانسپوزون‌ها این است که آن‌ها می‌توانند از یک بخش از ژنوم به بخش دیگر پرش کنند و موجب جهش‌هایی شوند که گاهی پیامدهای قابل‌توجهی دارد.

حرکت یک ترانسپوزون به ژنی متفاوت، ممکن است علت از دست دادن دم در خانواده کپی‌های بزرگ بوده باشد که منجر به این شد که گونه‌ی ما توانایی راه‌رفتن قائم را به دست آورد. بوکه می‌گوید: «این اتفاق بی‌تکرار تأثیر زیادی بر تکامل داشت و موجب پیدایش تباری از کپی‌های بزرگ ازجمله انسان شد.»

اما همان‌طور که درک رو به رشد ما از ژنوم تاریک درحال ارائه توضیح بیشتری درمورد تکامل است، ژنوم تاریک همچنین می‌تواند بینش‌هایی درمورد علت پیدایش بیماری‌ها فراهم کند.

اونزین اشاره می‌کند که اگر به مطالعات ﺍﺭﺗﺒﺎﻁ ﺩﺭ ﺳﻄﺢ ﮐﻞ ﮊﻧﻮﻡ (GWAS) نگاه کنید، می‌بینید بیشتر توالی‌های ژنتیکی که با بیماری‌های مزمنی نظیر آلزایمر، دیابت و بیماری قلبی مرتبط هستند، در مناطق کدکننده پروتئین نیستند، بلکه در ژنوم تاریک قرار دارند. مطالعات ﺍﺭﺗﺒﺎﻁ ﺩﺭ ﺳﻄﺢ ﮐﻞ ﮊﻧﻮﻡ تغییرات ژنتیکی را در تعداد زیادی از افراد بررسی می‌کنند تا واریانت‌های ژنتیکی مرتبط با بیماری‌ها را شناسایی کنند.

جزیره پانای در فیلیپین به خاطر شن‌های سفید درخشان و هجوم همیشگی گردشگران معروف است، اما این مکان شگفت‌انگیز راز غم‌انگیزی را در خود پنهان کرده است.

این جزیره دارای بیشترین فراوانی اختلال حرکتی غیر قابل درمانی به نام دیستونی پارکینسونیسم وابسته به X است که به اختصار XDP نامیده می‌شود. مانند بیماری پارکینسون، افراد مبتلا به XDP طیفی از علائم را تجربه می‌کنند که بر توانایی راه‌رفتن و همچنین توانایی واکنش سریع به موقعیت‌های مختلف تاثیر می‌گذارد.

از زمانی که XDP اولین‌بار در دهه ۱۹۷۰ کشف شد، این اختلال تاکنون فقط در افراد فیلیپینی‌تبار دیده شده است. علت این امر مدت‌ها معما بود تا اینکه ژنتیکدانان متوجه شدند همه این افراد دارای واریانت منحصربه‌فردی از ژنی به نام TAF1 هستند.

به‌نظر می‌رسد شروع علائم توسط ترانسپوزونی در وسط این ژن هدایت می‌شود که می‌تواند عملکرد آن را به گونه‌ای تغییر دهد که به مرور زمان به بدن آسیب برساند. تصور می‌شود این واریانت ژنی برای اولین‌بار حدود دو هزار سال پیش ظاهر شده باشد و سپس در جمعیت تثبیت شده باشد. بوکه می‌گوید: «ژن TAF1 یک ژن ضروری است، یعنی برای رشد و تکثیر تمام انوع سلول‌ها نیاز است. وقتی بیان آن را تغییر می‌دهید با این نقص بسیار خاص مواجه می‌شوید که به این شکل وحشتناک از پارکینسونیسم ظاهر می‌شود.»

مورد فوق مثالی ساده از این موضوع است که چرا برخی از توالی‌های دی‌ان‌ای در ژنوم تاریک می‌توانند عملکرد ژن‌های مختلف را کنترل کنند یا در پاسخ به نشانه‌های محیطی، فرایند تبدیل اطلاعات ژنتیکی به پروتئین را فعال یا سرکوب کنند.

ژنوم تاریک همچنین حامل دستورالعمل‌هایی برای تشکیل انواع مختلفی از مولکول‌ها معروف به آر‌ان‌ای غیرکدکننده است. مولکول‌های آر‌ان‌ای غیرکدکننده نقش‌های مختلفی ازقبیل کمک به تشکیل پروتئین‌ها، مهار فرایند تولید پروتئین یا کمک به تنظیم فعالیت ژن دارند. اونزین می‌گوید: «آر‌ان‌ای‌های تولید‌شده توسط ژنوم تاریک مانند رهبر ارکستر عمل می‌کنند و نحوه واکنش دی‌ان‌ای به محیط را هدایت می‌کنند.»

آر‌ان‌ای‌ غیرکدکننده اکنون به‌طور فزاینده‌ای به‌عنوان ارتباط بین ژنوم تاریک و بیماری‌های مزمن مختلف درنظر گرفته می‌شود.‌

تفکر رایج این است که اگر به‌طور مداوم به ژنوم تاریک سیگنال اشتباه بدهیم (مثلاً ازطریق سبک زندگی سیکار کشیدن، رژیم غذایی نامناسب و بی‌تحرکی)، مولکول‌هایی آر‌ان‌ای که تولید می‌شود، می‌تواند بدن را وارد حالت بیماری کند و فعالیت ژن را به گونه‌ای تغییر دهد که التهاب را در بدن افزایش دهد یا موجب مرگ سلولی شود.

تصور می‌شود برخی از آران‌ای‌های غیرکدکننده می‌توانند بر فعالیت ژنی به نام p53 را که معمولا برای جلوگیری از تشکیل تومورها عمل می‌کند، تأثیر بگذارند. در بیماری‌های پیچیده‌ای نظیر اسکیزوفرنی یا افسردگی مجموعه نامطلوب آران‌ای غیرکدکننده ممکن است به‌طور هماهنگ عمل کنند تا بیان برخی ژن‌ها را کاهش یا افزایش دهند.

درک روزافزون ما از اهمیت ژنوم تاریک درحال‌حاضر به رویکردهای جدیدی برای درمان این بیماری‌ها منجر شده است. درحالی‌که صنعت داروسازی معمولاً روی پروتئین‌ها تمرکز دارد، برخی به این باور رسیده‌اند که تلاش برای مختل‌کردن آران‌ای‌های غیرکدکننده که ژن‌های مسئول این فرایندها را کنترل می‌کنند، ممکن است روش مؤثرتری باشد.

در زمینه واکسن‌های سرطان که شرکت‌ها توالی‌یابی نمونه تومور بیمار توالی یابی ژنتیکی می‌کنند تا هدف مناسبی را برای حمله سیستم ایمنی شناسایی کنند، بیشتر رویکردها فقط روی مناطق کدکننده پروتئین متمرکز شده‌اند. با‌این‌حال، شرکت داروسازی آلمانی کیوروک پیشگام رویکردی است که در آن نواحی غیرکدکننده پروتئین را نیز با امید پیدا کردن هدفی که بتواند منبع سرطان را مختل کند، تجزیه‌و‌تحلیل می‌کند.

شرکت اونزین یعنی هایا تراپوتیکس برنامه توسعه دارویی را دنبال می‌کند که مجموعه‌ای از آر‌ان‌ای‌های غیرکدکننده را هدف قرار می‌دهد که موجب تشکیل بافت زخم یا فیبروز در قلب می‌شوند. تشکیل بافت زخم در قلب می‌تواند به نارسایی قلبی منجر شود.

پژوهشگران امیدوارند این رویکرد بتواند اثرات جانبی بسیاری از داروهای رایج را به حداقل برساند. اونزین می‌گوید: «مشکل داروسازی مبتنی‌بر پروتئین این است که فقط حدود ۲۰ هزار پروتئین در بدن وجود دارد و بیشتر آن‌ها در سلول‌های مختلف و در مسیرهایی که با بیماری ارتباطی ندارند، بیان می‌شوند. اما ژنوم تاریک در فعالیت خود بسیار اختصاصی عمل می‌کند. آ‌ران‌ای‌های غیرکد‌کننده‌ای وجود دارند که فیبروز را فقط در قلب تنظیم می‌کنند، بنابراین با داروسازی مبتنی‌بر آن‌ها، ممکن است به داروی بسیار ایمنی دست پیدا کنید.»

درمورد آنچه ژنتیکدانان آن را قوانین اساسی توصیف می‌کنند، دانش بسیار کمی داریم: اینکه چگونه این توالی‌های غیرکدکننده با هم تعامل برقرار می‌کنند تا فعالیت ژن را تنظیم کنند؟ و چگونه این زنجیره‌های پیچیده از تعاملات در طول زمان به شکل بیماری خود را نشان می‌دهد و مثلاً موجب تخریب عصبی می‌شود که در بیماری آلزایمر دیده می‌شود؟

هاکمایر می‌گوید: «درحال‌حاضر در ابتدای راه قرار داریم. ۱۵ تا ۲۰ سال آینده مهم خواهد بود. پژوهشگران در سال‌های آینده روی شناسایی رفتارهای خاص در سلول‌ها که می‌توانند منجر به بیماری شوند و همچنین شناسایی بخش‌هایی از ژنوم تاریک که می‌تواند در اصلاح این رفتارها نقش داشته باشند، کار می‌کنند. اکنون ابزارهایی برای کاوش این موضوع داریم که قبلا به آن‌ها دسترسی نداشتیم.»

یکی از این ابزارها ویرایش ژن است. بوکه و تیمش در تلاش هستند تا با تکثیر ترانسپوزون ژن TAF1 در ژنوم موش درمورد این مسئله دانش بیشتری کسب کنند که چگونه علائم XDP ایجاد می‌شود. در آینده، نسخه بلندپروازانه‌تر این پروژه می‌تواند با ساخت تکه‌هایی از دی‌ان‌ای و انتقال آن‌ها به سلول‌های موش تلاش کند تا دریابد که چگونه توالی‌های دی‌ان‌ای غیرکدکننده ژن‌ها را تنظیم می‌کنند.

بوکه می‌گوید: «درحال‌حاضر مشغول دو پروژه هستیم که در آن تکه بزرگی از دی‌ان‌ای بدون عملکرد را می‌گیریم و سپس سعی می‌کنیم این عناصر را وارد آن کنیم. ما ژنی را درون آن‌ توالی قرار می‌دهیم، سپس یک توالی غیرکننده را درست جلوی آن و توالی دیگر را دورتر از آن قرار می‌دهیم و نحوه رفتار ژن را مطالعه می‌کنیم. اکنون ابزارهایی برای ساخت تکه‌هایی از ژنوم تاریک و مطالعه و درک آن داریم.»

هاکمایر پیش‌بینی می‌کند که همان‌طور که دانش بیشتری به دست می‌آوریم، درست مانند زمانی که اولین ژنوم در ۲۰ سال پیش توالی‌یابی شد، کتاب زندگی همچنان شگفتی‌های غیرمنتظره‌ای را حاصل می‌کند. او می‌گوید: «سؤالات زیادی وجود دارد: آیا ژنوم ما همچنان درحال تکامل است؟ آیا می‌توانیم به‌طور کامل آن را رمزگشایی کنیم؟ هنوز در این فضای ناشناخته قرار داریم و درحال کاوش آن هستیم و اکتشافات بسیار جالبی وجود دارد که می‌توانیم به آن‌ها دست پیدا کنیم.»