وقتی ویروس درمان است؛ شرکت‌های غربی به داروی فراموش‌شده شوروی علاقه‌مند شده‌اند

بری رود در زمین گلف بود که برای اولین‌بار متوجه شد دچار مشکلی جدی شده است. این مرد ۶۰ ساله که در جوانی هاکی بازی می‌کرد، متوجه شد چند قدم که برمی‌دارد، نفسش می‌گیرد. پزشکان گفتند دچار سویه‌ای از باکتری سودوموناس آئروژینوزا شده است. سودوموناس آئروژینوزا یکی از ابرمیکروب‌هایی است که دربرابر بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌های متداول مقاومت پیدا کرده است. تجربه‌ی آقای رود به مشکل روبه‌رشد و همچنین راه‌حل ممکنی برای آن اشاره دارد.

آنتی‌بیوتیک‌ها از برجسته‌ترین دستاوردهای پزشکی هستند. این داروهای جادویی که باکتری‌های مسبب بیماری را از بین می‌برند، اما کاری به سلول‌های خود بیمار ندارند، دربرابر انواع بیماری‌های وحشتناک تاریخ بشر از وبا گرفته تا سیفلیس مبارزه کرده‌اند. آن‌ها خطرات جراحی (بیماران اغلب به دلیل عفونت‌هایی که روی میز جراح به آن مبتلا می‌شدند، جان خود را از دست می‌دادند) و شیمی‌درمانی را که سیستم ایمنی بیمار را از بین می‌برد، به شدت کاهش داده‌اند.

اما جادوی آنتی‌بیوتیک‌ها درحال ناپدیدشدن است. مواجهه‌ی مکرر با تهدیدی کشنده موجب شده است باکتری‌ها دربرابر بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌های موجود مقاوم شوند و اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌ها کاهش پیدا کند. در همین حین، صنعت داروسازی علاقه‌ای به پیدا کردن آنتی‌بیوتیک‌های جدید ندارد.

از زمانی که دسته جدیدی از آنتی‌بیوتیک‌ها دردسترس بیماران قرار گرفته است، حدود ۴۰ سال می‌گذرد. درمان برخی عفونت‌ها ازجمله سوزاک و سل بار دیگر درحال دشوار شدن است. برآوردی که سال ۲۰۲۲ در مجله لنست منتشر شد، حاکی از آن است که در سال ۲۰۱۹، مقاومت آنتی‌بیوتیکی به‌طور مستقیم موجب ۱٫۲ میلیون مرگ شد و به‌طور غیرمستقیم در مرگ ۳٫۸ میلیون نفر نقش داشت.

باکتریوفاژها (ویروس‌های باکتری‌خوار) ویروس‌هایی هستند که باکتری‌ها را آلوده می‌کنند و از بین می‌برند. موسسه الیاوا از فاژها به‌عنوان آنتی‌بیوتیک‌های زنده استفاده می‌کند تا عفونت‌های باکتریایی را در انسان درمان کند.

فاژها در خارج از کشورهای سابق اتحاد جماهیر شوروی که بیشترین تلاش را برای توسعه این ایده انجام داده‌اند، کمتر شناخته شده است. در گرجستان، آن‌ها دهه‌ها بخشی از کتاب دستورات دارویی محلی بوده‌اند (سال ۲۰۲۳ صدمین سالگرد تاسیس الیاوا است).

شیشه‌های کوچک حاوی مایع قدیمی پر از ویروس‌های ضدباکتری را می‌توان از داروخانه‌های سراسر تفلیس خریداری کرد. اکنون با افزایش نگرانی درمورد مقاومت آنتی‌بیوتیکی، شرکت‌های غربی نیز به فاژها روی آورده‌اند.

باکتریوفاژها برخلاف نامی که دارند، طعمه خود را نمی‌خورند، بلکه آن را آلوده می‌کنند. به دلیل فراوانی حیات باکتریایی، فاژها فراوان‌ترین موجودات زیستی روی زمین هستند.

فاژها بیشتر شبیه موجودی حاصل از تلاقی بین فضاپیمای ماه‌نشین و عنکبوت هستند. سری به شکل یک بیست‌وجهی که ژنوم آن‌ها را نگه می‌دارد، به دنباله‌ای از پروتئین‌ها متصل است که به دمی شاخه‌شاخه منتهی می‌شود. وقتی دم با گیرنده مناسبی در دیوار سلولی باکتری مواجه می‌شود، فاژ را به قربانی آن متصل می‌کند و به ژنوم اجازه می‌دهد وارد میزبان جدیدش شود.

دو سرنوشت احتمالی در انتظار باکتری تیره‌بختی وجود دارد که گرفتار فاژ می‌شود. فاژهای «لیزوژنیک» ژنوم خود را با ژنوم میزبان درمی‌آمیزند و آن را با محموله‌ی دی‌ان‌ای ویروسی جدید خود زنده می‌گذارند. با‌این‌حال، اگر فاژ از نوع «لیتیک» باشد، ماشین‌آلات سلولی میزبان را می‌رباید تا نسخه‌هایی از خود بسازد. این نوع فاژها تا زمانی که باکتری را درطول این فرایند از بین ببرند، به تکثیر خود ادامه می‌دهند. این نوع دوم فاژ است که پزشکان به آن علاقمند هستند.

فاژها به‌عنوان آنتی‌بیوتیک‌های زنده، حداقل ازنظر تئوری مزیت‌های متعددی دارند. ازآن‌جا که آن‌ها می‌توانند خودشان را تکثیر کنند، دوزهای اولیه می‌تواند نسبتا اندک باشد. همچنین، برخلاف آنتی‌بیوتیک‌های شیمیایی، آن‌ها می‌توانند مانند طعمه خود تکامل پیدا کنند و احتمالا توانایی ایجاد مقاومت توسط باکتری را کاهش دهند. علاوه‌بر‌این، تفاوت‌های بی‌شمار میان سلول‌ انسان و سلول باکتری به این معنی است که بعید است که فاژها به خود بیمار آسیبی وارد کنند.

یک قرن پیش، فاژها امیدوارکننده‌ترین ابزار در زرادخانه ضدباکتری بودند. فلیکس درل، میکروب‌شناس انستیتو پاستور پاریس در سال ۱۹۱۹ پس از اینکه خودش یک دوز آن‌ها را مصرف کرد تا اطمینان حاصل کند اثر مضری ندارد، از فاژها برای درمان اولین بیمار استفاده کرد. یکی از همکاران او، دانشمند گرجی جوانی به نام جورج الیاوا به وطنش برگشت و موسسه‌ای را تاسیس کرد که اکنون نام او را دارد.

داده‌های موجود نشان می‌دهند فاژها برای انسان مضر نیستند. چهار مطالعه‌ی مروری موجود که همگی از سال ۲۰۲۰ منتشر شده‌اند، میزان عوارض جانبی بسیار پایین را نشان می‌دهند (پژوهشگران در این مطالعات اشاره می‌کنند که میزان عوارض جانبی آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند تا ۲۰ درصد باشد).

اگرچه این موضوع که عملکرد فاژها در درمان عفونت‌ها چگونه است، کاملا مشخص نیست. درحالی‌که شواهد غیررسمی امیدوارکننده پراکنده‌ای وجود دارد، سازمان‌های ناظر به کارآزمایی‌های بالینی بزرگ و رسمی نیاز دارند. گزارشی که سال گذشته توسط جمعی از کارشناسان منتشر شد، چنین نتیجه‌گیری کرد که به خاطر کمبود داده، فاژها برای استفاده بالینی آماده نیستند.

البته این عدم اطمینان موج گردشگری پزشکی را به مرکز فاژدرمانی بنیاد الیوا متوقف نکرده است. این مرکز سالانه بیش از ۵۰۰ بیمار خارجی را درمان می‌کند. بیشتر آن‌ها مانند آقای رود برای دو هفته درمان در محل و دریافت فاژ درون بطری برای استفاده در خانه به مدت چند ماه، ۴۳۰۰ دلار می‌پردازند. بیمارانی از بیش از ۸۰ کشور جهان به این کلینیک مراجعه کرده‌اند.

درمان شامل سه مرحله می‌شود. اولین مرحله این است که به‌طور دقیق مشخص شود کدام باکتری علت بیماری است. شناساییِ درست مهم است، زیرا برخی از فاژها درزمینه‌ی هدف خیلی اختصاصی عمل می‌کنند و ممکن است روی دو باکتری از یک گونه اثرات متفاوتی داشته باشند. دوم اینکه باید فاژی پیدا شود که بتواند با موفقیت به باکتری موردنظر حمله کند. گاهی اوقات می‌توان این کار را با جستجو در کتابخانه‌های فاژ موجود انجام داد که الیاوا یکی از بزرگ‌ترین کتابخانه‌های فاژ جهان را در اختیار دارد.

اگرچه گاهی اوقات پژوهشگران باید فاژ مناسبی را پیدا کنند. اصل کار این است که در همان مکانی که می‌توانیم باکتری آلوده‌کننده را پیدا کنیم، به دنبال فاژ بگردیم. در عمل، این کار اغلب مستلزم کار پرزحمت بررسی زباله‌های انسانی و بیمارستانی است، زیرا این موارد منابع قابل‌اعتمادی از باکتری‌های مقاوم هستند (همچنین رودخانه‌های شهری مانند رود کورا که از کنار زمین‌های موسسه الیاوا عبور می‌کند، یکی از منابع مورد استفاده برای پیدا کردن فاژها است).

درنهایت باید فاژها را تشویق کرد تا رشد کنند و سپس آن را خالص‌سازی کرد. اگرچه تعداد آزمایشگاه‌هایی که می‌توانند بخش‌هایی از این فرایند را انجام دهند، رو به افزایش است، رئیس بنیاد الیاوا می‌گوید موسسه‌ی آن‌ها تنها مکانی است که می‌تواند کل فرایند از تجزیه‌و‌تحلیل باکتری تا تجویز فاژ را انجام دهد.

اما تخصص دزمینه‌ی فاژدرمانی درحال گسترش است. آزمایش های بالینی بیشتری برای فاژدرمانی در سراسر جهان در سه سال گذشته نسبت‌به دو دهه گذشته آغاز شده است (نمودار زیر را ببینید).

در سال ۲۰۲۲، شرکت پرتغالی تکنوفاژ کارآزمایی ترکیبی از فاژها را که برای بیماران مبتلا به زخم پای دیابتی انجام شده بود، تکمیل کرد. این شرکت امیدوار است دور بعد کارآزمایی‌ها را در اواخر سال جاری آغاز کند. شرکت بایوم ایکس (BiomX) نیز در حال آزمایش ترکیب فاژی از سودوموناس آئروژینوزا است که یکی از علت‌های شایع عفونت‌های بیمارستانی است.

شرکت آمریکایی ادپتیو فاژ تراپیوتیکس (Adaptive Phage Therapeutics) درحال انجام سه کارآزمایی است: یکی روی بیماران مبتلا به فیبروز سیستیک که دچار عفونت‌های فرصت‌طلب هستند، دیگری روی بیماران مبتلا به عفونت‌های مفاصل مصنوعی و مورد سوم مانند تکنوفاژ، روی زخم پای دیابتی.

یکی از مشکلاتی که متخصصان فاژدرمانی با آن مواجه هستند، این است که فاژها را به‌عنوان موجودات طبیعی نمی‌توان ثبت اختراع کرد. یک راه‌حل تغییر ژنوم فاژ است، زیرا ژنوم‌های ویرایش‌شده واجد شرایط حمایت هستند.

شرکت دانمارکی SNIPRBiome امیدوار است فاژهای دستکاری‌شده‌ای را تولید کند که می‌توانند با عفونت‌های ای‌کولای مقابله کنند. این شرکت کارآزمایی‌های اولیه را در انسان به پایان رسانده است و امیدوار است اواخر سال جاری درمورد کارآزمایی‌های بزرگ‌تر با سازمان‌های ناظر صحبت کند.

اما حتی اگر خود فاژها را نتوان ثبت اختراع کرد، موارد دیگر ساخته‌شده از آن‌ها را می‌توان به ثبت رساند. پانسمان‌ها یا ایمپلنت‌های پوشیده با فاژها، از این نمونه‌ها هستند.

شرکت ادپتیو فاژ تراپیوتیکس بخش‌هایی از کتابخانه فاژ و فرایند تولید پرسرعت خود را ثبت اختراع کرده است. این شرکت امیدوار است شناسایی باکتری تا تایید فاژی برای کشتن آن باکتری شش ماه طول بکشد. به‌گفته‌ی گرگ مریل بنیان‌گذار شرکت، همین فرایند برای آنتی‌بیوتیک جدید می‌‌تواند ۱۵ سال طول بکشد.

سازمان‌های نظارتی نیز درحال وفق دادن خود هستند. در آمریکا، سازمان غذا و دارو به شرکت‌ها اجازه داده است کارآزمایی‌های بالینی اولیه خود را تسریع کنند. در سال ۲۰۱۸ قانون‌گذاران در بلژیک قانون جدیدی را تصویب کردند که به داروخانه‌ها اجازه می‌دهد فاژها را به بیمارانی که نسخه دارند، بفروشند.

فاژها می‌توانند خارج از حوزه‌ی پزشکی نیز کاربرد داشته باشند. آن‌ها تقریبا یک قرن است برای درمان پوسیدگی در کلم استفاده می‌شوند. آزمایش‌هایی روی سیب زمینی، ذرت، مرکبات و انگور نیز آغاز شده است. در بخش دامپروری، مقدار زیادی آنتی‌بیوتیک مصرف می‌شود و آنتی‌بیوتیک‌ها به‌منظور تقویت رشد به گاوها و خوک‌ها داده می‌شوند. این امر صنعت دامپروری را به محرک بزرگی برای ایجاد مقاومت آنتی‌بیوتیکی تبدیل می‌کند.

شرکت نروژی ای‌سی‌دی فارما (ACD Pharma) پانزده سال را صرف پژوهش درمورد کاربرد بالقوه فاژها در پرورش ماهی کرده است. این شرکت در سال ۲۰۱۸ محصولی را برای مقابله با نوعی باکتری در ماهی سالمون وارد بازار کرد. در سال ۲۰۲۰ میزان فروش آن‌ها هزار درصد افزایش پیدا کرد. شرکت در تلاش است تا محصول خود را برای مبارزه با انواع دیگر باکتری‌ها تطبیق دهد.

درحالی‌که ایده استفاده از فاژها برای مبارزه با عفونت‌های باکتریایی امیدوارکننده است، سوالات بی‌پاسخ زیادی وجود دارد.

برخی از این سوالات بزرگ و مفهومی هستند. برای مثال، ازآن‌جا که فاژها اجسام خارجی هستند، این احتمال وجود دارد که سیستم ایمنی بیمار را تحریک کنند تا آنتی‌بادی‌هایی را برای خنثی کردن آن‌ها تولید کند. این امر خصوصا در رابطه با تجویزهای مکرر می‌تواند مشکل‌ساز باشد، زیرا وقتی بدن برای دفع فاژ آماده است، اثربخشی آن محدود می‌شود.

مشخص نیست که آیا می‌توان فاژها را به‌منظور غلبه بر چنین دفاعی تغییر داد یا نه. برخی مسائل دیگر ساده، اما ضروری هستند: پزشکان باید دوزهای ایده‌آل، بهترین روش استفاده و مناسب‌ترین بیماران برای این نوع درمان را تعیین کنند.

حتی سرسخت‌ترین حامیان فاژها هم فکر نمی‌کنند که آن‌ها جایگزین آنتی‌بیوتیک‌ها می‌شوند. اما امیدوارند فاژها به‌عنوان درمانی برای عفونت‌هایی عمل کنند که درمان دیگری روی آن‌ها موثر نیست یا به عنوان مکملی برای آنتی‌بیوتیک‌های مرسوم عمل کنند و اثرات آن‌ها را تقویت کنند.

بااین‌حال برای آنکه به این اهداف دست پیدا کنیم، به ایجاد زیرساخت‌هایی برای بررسی درست ایده نیاز داریم. درحال‌حاضر مراکزی که بتوانند این کار را انجام دهند، وجود ندارند.