ژن‌هایی که از ما انسان ساخته‌اند، چگونه ما را بیمار نیز می‌کنند؟

در طول ۱۵ میلیون سال گذشته، اجداد ما تغییراتی ژنتیکی را به دست آوردند که درنهایت ما را به انسان تبدیل و از نزدیک‌ترین خویشاوندان زنده‌مان، یعنی شامپانزه‌ها و میمون‌های بدون دم بزرگ دیگر جدا کرد. اندازه مغز اجداد ما چهار برابر شد و انعطاف‌پذیری رفتاری بیشتری را امکان‌پذیر کرد، درحالی‌که تغییر زبان و تارهای صوتی بر شکل‌گیری گفتار و زبان اثر گذاشت.

انسان‌های باستانی تغییراتی را در اسکلت، عضلات و مفاصل به‌دست آوردند که به آن‌ها اجازه داد به صورت عمودی راه بروند، مسافت‌های طولانی را بپیمایند و از سلاح‌های پرتابی استفاده کنند. اما گرچه ممکن است زمانی این تغییرات ژنتیکی سریع به ما کمک کرده باشد با محیط خود سازگار شویم، دانشمندان معتقدند همین تغییرات ممکن است خطر ابتلا به بیماری‌هایی مانند آلزایمر، اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، دیابت و استئوآرتریت را افزایش داده باشند.

وقتی به معنای انسان بودن فکر می‌کنید، یکی از اولین مواردی که به ذهنتان می‌رسد، دوپایی است. راه رفتن عمودی روی دو پا به اجداد ما مزیت‌هایی بخشید و به آن‌ها کمک کرد غذا حمل، از ابزار استفاده و حیوانات را در فواصل طولانی دنبال و شکار کنند.

انسان‌ها پس از جدا شدن از آخرین جد مشترک با شامپانزه‌ها، توانایی راه رفتن روی دو پا را به سرعت تکامل دادند. زمانی که انسان راست‌قامت درحدود ۱٫۹ میلیون سال پیش در شرق آفریقا ساکن شد، انسان‌ها به‌طور کامل روی دوپا راه می‌رفتند.

قبل از اینکه اجداد ما بتوانند روی دو پا راه بروند، برخی از سازگاری‌های آناتومیکی در زانو ضروری بود. زانوی انسان از زانوی شامپانزه‌ها ضخیم‌تر است و با تعداد زیادی از سطوح استخوانی و غضروف‌های اضافی تقویت شده تا قوی‌تر شود. ترنس دی کاپلینی، استاد زیست‌شناسی تکاملی انسان در دانشگاه هاروارد می‌گوید: «مفصل زانوی شامپانزه‌ها با مفصل زانوی ما کاملا فرق دارد. شامپانزه‌ها حرکت مُشت‌پیمایی دارند، آن‌ها روی دو پا نمی‌ایستند و وزنشان به طرز متفاوتی توزیع می‌شود.»

مرکز جرم ما درست روی ران‌هایمان قرار دارد، بنابراین وزن به پاها و زانوهای ما منتقل می‌شود. زانوهای ما طوری ساخته شده‌اند که وزن را به سمت پایین هدایت کنند. کاپلینی معتقد است ازآنجا که زانو برای انسان بسیار مهم است، باید بتوان ردپایی از تکامل آن را در ژنوم پیدا کرد. گروه او در مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۰، سلول‌های غضروفی را از رویان‌های درحال رشد انسان و موش گرفتند.

کاپلینی و همکارانش در جستجوی مناطق ژنومی معروف به مناطق تسریع‌شده در انسان (HARs) دی‌ان‌ای سلول‌ها را توالی‌یابی کردند. مناطق ژنومی تسریع‌شده در انسان، مکان‌هایی در ژنوم است که توالی آن در شامپانزه‌ها، اورانگوتان‌ها و نخستی‌های دیگر دقیقا یکسان یا بسیار مشابه، اما در انسان بسیار متفاوت است. به‌عبارت‌دیگر، آن‌ها مکان‌های خوبی برای جستجوی ژن‌هایی هستند که در انسان‌شدن ما نقش داشته‌اند.

مطالعه کاپلینی تعداد زیادی از مناطق تسریع‌شده در انسان را در کلیدهای تنظیمی پیدا کرد که شکل و بیولوژی زانوی درحال رشد را کنترل می‌کنند. قطعات ژنومی موسوم به کلیدهای تنظیمی، به جای کدگذاری مستقیم پروتئین‌ها، بیان ژن‌های دیگر را کنترل می‌کنند. کاپلینی می‌گوید: «اگر ژن مانند چراغ برق باشد، کلید تنظیمی مانند کلید برق است.»

کاپلینی و همکارانش به‌عنوان کنترل، دی‌ان‌ای سلول‌ها را از سایر نواحی اسکلت درحال رشد مانند آرنج، مچ پا و شانه را نیز توالی‌یابی کردند. در این نواحی، مناطق تسریع‌شده در انسان بسیار کمتری یافت شد. این امر نشان می‌دهد کلیدهایی که شکل زانو را کنترل می‌کنند، در مقایسه با کلیدهایی که سایر نواحی اسکلت را کنترل می‌کنند، در انسان دچار تکامل سریع شدند.

اما این موضوع چه ارتباطی با بیماری‌های انسانی دارد؟ خوب، در آخرین قطعه از پازل، کاپلینی و دانشجویانش، مطالعاتی را بررسی کردند که ژنوم بیماران مبتلا به آرتروز (اُستئوآرتریت) را مکان‌یابی کرده بودند. آرتروز بیماری دژنراتیوی است که موجب سفتی و درد مفاصل می‌شود. آن‌ها دریافتند دقیقا همان ژن‌هایی که شکل زانو را در رویان‌های درحال رشد کنترل می‌کنند، در بیماران مبتلا به آرتروز جهش یافته بودند. به‌عبارت‌دیگر، همان ژن‌هایی که به ما کمک می‌کنند روی دو پا راه برویم، اکنون با افزایش خطر ابتلا به آرتروز همراه هستند.

کاپلینی می‌گوید: «نقشه‌های ساخت زانو درمعرض انتخاب شدید برای ایجاد زانویی کارآمد قرار داشتند و جهش‌های بیشتر از آن تحمل نشدند. با‌این‌حال، گاهی اوقات جهش‌های کوچک و جزئی موجب می‌شوند شکل‌ها کمی متفاوت باشند یا اینکه زیست‌شناسی زانو را به صورت نامحسوسی تغییر می‌دهند. این بیولوژی تغییریافته در جوانی قابل تحمل است، زیرا هماهنگی عصبی عضلانی قوی دارید و می‌توانید به خوبی راه بروید. اما وقتی پیر می‌شوید، وزنتان اضافه می‌شود یا ازنظر عضلانی ضعیف‌تر می‌شوید، این تفاوت‌ها در شکل تاثیر خود را نشان می‌دهند.»

انسان‌ها تحت یک سری تغییرات سریع تکاملی قرار گرفتند که اجازه داد مغزهای بزرگ‌تری رشد دهند و نورون‌های بیشتری به قشر بیرونی مغز اختصاص داده شد که مسئول استدلال شناختی رده بالا است.

اندازه مغز انسان در طول شش میلیون سال از زمان آخرین جد مشترک انسان خردمند با شامپانزه‌ها، تقریبا چهار برابر شد. با‌این‌حال، طبق پژوهش‌های اخیر، بسیاری از تغییرات ژنتیکی که این تغییرات را ممکن کردند، اکنون با اختلالاتی مانند اوتیسم و اسکیزوفرنی مرتبط هستند. به‌عنوان مثال، در سال ۲۰۱۸، دو تیم از پژوهشگران یک خانواده ژنی به نام Notch2NL را شناسایی کردند که به‌نظر می‌رسد نقش مهمی در توسعه‌ی قشر مغز دارد و ممکن است نیروی محرکه‌ای در تکامل مغز بزرگ ما بوده باشد.

مسیر سیگنال‌دهی Notch سیستمی باستانی است که در همه حیوانات، در تقسیم و رشد و ایجاد سلول‌های بنیادی جدید و تمایز به سلول‌های تخصصی یا مرگ سلول نقش دارد. با‌این‌حال، ژن Notch2NL فقط در انسان‌ها یافت می‌شود و در دی‌ان‌ای شامپانزه‌ها، اورانگوتان‌ها و میمون‌های بدون دم بزرگ دیگر به چشم نمی‌خورد.

سوفی سالاما، استاد زیست‌شناسی مولکولی دانشگاه کالیفرنیا سانتا کروز که در یکی از این مطالعات مشارکت داشت، می‌گوید: «موضوع جالب درباره تاریخچه Notch2NL، این است که رویداد اولیه‌ای وجود داشت که در جد مشترک ما با گوریل‌ها رخ داد و طی آن ژن اولیه Notch2 مضاعف شد.» مضاعف‌شدگی فرایندی است که طی آن بخشی از ژنوم کپی می‌شود. کپی جدید سپس به نقطه دیگری در ژنوم منتقل می‌شود و دو بخش بسیار مشابه از دی‌ان‌ای را برجای می‌گذارد.

سالاما می‌گوید: «براساس تجزیه‌وتحلیل ما، به‌نظر می‌رسد این رویداد مضاعف‌شدگی اولیه به نوعی شبیه بن‌بستی بود که پس از آن ژن جدیدی نمی‌توانست بیان شود یا پروتئین ناپایداری تولید می‌کرد.»

سپس، در تبار انسان حدود سه تا چهار میلیون سال پیش، این ژن ازطریق فرایندی معروف به «تبدیل ژنی» تغییر یافت. این بار نسخه جدید (Notch2NL) عملکردی بود. سالاما می‌گوید: «این زمان جالبی در تاریخ تکاملی ما است، زیرا اگر به سوابق فسیلی نگاه کنید، می‌بینید درست پیش از افزایش تصاعدی در اندازه مغز بود.»

مورد Notch2NL تنها نمونه‌ای نیست که در آن ژن‌ها در انسان مضاعف شده‌اند. دانشمندان بیش از ۳۰ مضاعف‌شدگی ژنی را شناسایی کرده‌اند که مختص گونه ما است. برخی براین باورند این مضاعف‌شدگی‌ها می‌تواند مسئول برخی از صفات منحصر‌به‌فرد انسانی ما باشد.

در سال ۲۰۱۲ پژوهشگران موسسه زاکرمن کلمبیا کشف کردند انسان‌ها دارای شکل منحصربه‌فرد و مضاعف‌شده‌ای از ژن SRGAP هستند که آن را SRGAP2C نامیدند.

ژن‌های SRGAP نقش مهمی در کنترل تعداد سیناپس‌ها دارند. سیناپس‌ها اتصالاتی هستند که نورون با سلول‌های مجاور خود ایجاد می‌کند. هرچه نورون سیناپس‌های بیشتری داشته باشد، اطلاعات بیشتری را می‌تواند پردازش کند. ژن SRGAP2C به انسان‌ها اجازه می‌دهد سیناپس‌های بیشتری تشکیل دهند و ارتباطات قوی‌تر و متراکم‌تری بین نورون‌ها ایجاد کنند.

اگرچه مضاعف‌شدگی‌های ژنی مانند آنچه به ایجاد ژن‌های SRGAP2C و Notch2NL منجر شد، می‌تواند قدرت مغز بی‌نظیر گونه ما را توضیح دهند، ممکن است ما را دربرابر ابتلا به اختلالات عصبی روانی نیز آسیب‌پذیر کرده باشد. به‌عنوان مثال، جهش در ناحیه ژنومی که Notch2NL در آن وجود دارد، با طیفی از اختلالات عصبی رشدی ازجمله اختلال کمبود توجه بیش‌فعالی، اسکیزوفرنی، اختلال طیف اوتیسم و ناتوانی ذهنی ارتباط دارد.

تونی کاپرا، استاد همه‌گیرشناسی و آمار زیستی در دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو می‌گوید: «اگر می‌خواهید نسخه‌های بیشتری از ژن را بسازید، ساده‌ترین راه کپی و تکثیر آن است، بنابراین، چند نسخه وجود خواهد داشت که می‌توانند به‌طور همزمان فعال شوند. اما وقتی کنترل پیچیده‌تری داشته باشید، راه‌های بیشتری برای ایجاد خطا نیز وجود دارد.»

اگر توالی ژن کپی‌شده بسیار شبیه ژن اصلی خود باشد، می‌تواند ماشین‌آلاتی را که از ژنوم رونوشت‌برداری می‌کنند، به اشتباه بیندازد و به جا‌به‌جایی ژن‌ها، درج در مکان‌های متفاوت یا ترکیب به روش‌های مختلف و ناهنجار منجر شود. ژن‌های مضاعف‌شده همچنین حاوی توالی‌های تکراری هستند که آن‌ها را مستعد حذف و مضاعف‌شدگی‌های بیشتر می‌کند. همچنین ممکن است برخی از ژن‌هایی که ما را انسان ساخته‌اند، در مناطقی از ژنوم باشند که مستعد نرخ جهش بالا هستند و ما را مستعد ابتلا به بیماری ‌کنند.

کریگ لو، استاد میکروب‌شناسی و ژنتیک مولکولی دانشگاه دوک در مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۲، ژنوم انسان را تجزیه‌و‌تحلیل کرد تا مکان‌هایی را پیدا کند که از زمان جدایی اجداد ما از شامپانزه‌ها بیشترین تغییر را متحمل شده‌اند. او دریافت بسیاری از این مناطق در تنظیم مغز درحال رشد نقش دارند. این مناطق همچنین معمولا در نواحی با نرخ جهش بالا قرار دارند که می‌تواند به مشکلات بیشتر در پایین دست شاخه تکاملی منجر شود. لو می‌گوید: «این مناطق ژنومی که به سرعت جهش پیدا می‌کنند، مانند دیگ تکامل هستند؛ مکان‌هایی که در آن همه چیز در کنار هم جمع و با هم مخلوط می‌شود.»

جهش در بسیاری از مناطق مورد مطالعه لو با اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی مرتبط بود. شاید چنین ژن‌هایی اکنون ما را بیمار ‌می‌کنند، زیرا بده‌بستان‌های تکاملی بدن ما را درجهت‌های مختلفی می‌کشاند. به‌نظر می‌رسد خطر ابتلا به سرطان رابطه معکوسی با خطر ابتلا به بیماری آلزایمر، پارکینسون و بیماری هانتینگتون داشته باشد. سرطان شامل رشد کنترل‌نشده سلول‌های جدید است، درحالی‌که بیماری‌های دیگری که به آن‌ها اشاره شد، با مرگ سلولی ارتباط دارند.

نکته مهم دیگری که باید درنظر گرفت تفاوت محیط زندگی ما با محیط زندگی اجدادمان است. کاپرا می‌گوید: «ما توانسته‌ایم محیط‌های خود را خیلی سریع تغییر دهیم و بازآرایی کنیم و این تغییر اغلب خیلی سریع‌تر از چیزی است که فرایندهای تکاملی رخ می‌دهد. این امر می‌تواند عدم تطابق تکاملی ایجاد کند که در آن سازگاری‌هایی که در طول ده‌ها هزار سال شکل گرفته‌اند، دیگر مناسب زندگی مدرن نیستند.»

درک این موضوع که چگونه ژن‌های خاص به بیماری منجر می‌شوند، می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید باشد و حتی ممکن است به ما کمک کند به سمت عصر جدیدی از پزشکی دقیق و شخصی حرکت کنیم: جایی که داروهای هدفمند می‌توانند برای هر پروفایل ژنتیکی خاص استفاده شوند.

برخی از پژوهشگران در رابطه با تاکید بیش‌ازحد روی تکامل و اطلاعات ژنومی محتاط هستند. کاپرا می‌گوید: «تکامل لنز واقعا مفیدی است که در آن می‌توان آنچه اشتباه می‌شود، زمان، چگونگی و چرایی آن را مشاهده کرد. اما عامل اصلی تغییر در بروز بیماری‌ها در بین انسان‌ها این است که آیا مردم به مراقبت‌های بهداشتی، غذای سالم و آب پاک دسترسی دارند یا نه و این‌ها حوزه‌هایی هستند که ابتدا تلاش‌ها باید روی آن متمرکز باشد.»