هک کردن سیستم ایمنی چگونه می‌تواند به کند کردن پیری کمک کند؟

کارولینا فلوریان، پژوهشگر سلول‌های بنیادی آنچه را که می‌دید، باور نمی‌کرد. موش‌های آزمایشگاهی پیر او کم‌کم جوان‌تر به‌نظر می‌رسیدند. آن‌ها سرزنده‌تر شده بودند و خزشان براق‌تر شده بود. با‌این‌حال، تنها کاری که او انجام داده بود، درمان کوتاه چند هفته قبل با دارویی بود که سازماندهی پروتئین‌ها را درون نوعی از سلول‌های بنیادی اصلاح می‌کرد.

وقتی تکنسین‌هایی که آزمایش فلوریان را در دو آزمایشگاه دیگر تکرار می‌کردند، به همین نتیجه رسیدند، فلوریان اطمینان بیشتری پیدا کرد که درمان مورد نظر موجب جوان شدن حیوانات می‌شود. تیم او در دو مقاله در سال‌های ۲۰۲۰ و ۲۰۲۲ توضیح داد چگونه این روند طول عمر موش‌ها را افزایش داده و آن‌ها را در سنین پیری در شرایط جسمانی خوبی حفظ می‌کند.

هدف اکسیر فلوریان سیستم ایمنی است. سلول‌های ایمنی که او مورد هدف قرار داد، سلول‌های بنیادی خون‌ساز نامیده می‌شوند که سلول‌های ایمنی بالغ را به وجود می‌آورند. با گردش خون، ترکیبی از این سلول‌ها وارد همه اعضا می‌شود و بر تمام عملکردهای بدن تأثیر می‌گذارد. اما ترکیب مولکولی سلول‌های بنیادی خون‌ساز در هنگام پیری تغییر می‌کند و این امر تعادل سلول‌های ایمنی را که سلول‌های بنیادی مذکور تولید می‌کنند، بر هم می‌زند.

فلوریان که در مؤسسه تحقیقات زیست‌پزشکی بلویج در بارسلونا مشغول کار است، می‌گوید به‌نظر می‌رسد رفع انحرافی که با گذشت زمان در آن‌ها رخ می‌دهد، بسیاری از مشکلات پیری را نه‌تنها در سیستم ایمنی، بلکه در بقیه‌ی بدن نیز برطرف می‌کند.

در مقاله‌ای که ماه مارس در مجله نیچر منتشر شد، پژوهشگران نشان داده‌اند بازگرداندن تعادل بین دو نوع کلیدی از سلول‌های ایمنی موجب جوان‌تر شدن سیستم ایمنی موش‌های پیر می‌شود و توانایی حیوانات برای پاسخ به واکسن‌ها و دفع عفونت‌های ویروسی را بهبود می‌دهد.

دانشمندان دیگر از روش‌های تجربی متفاوتی برای نتیجه‌گیری مشابه استفاده کرده‌اند: جوان کردن سیستم ایمنی موجب جوان شدن بسیاری از اعضای بدن حیوانات، حداقل در موش‌ها می‌شود. جالب‌تر اینکه شواهد نشان می‌دهند پیری سیستم ایمنی ممکن است موجب پیری آن اعضا شود.

پتانسیل یافته‌ها یعنی کمک به افراد برای سالم ماندن در دوران پیری وسوسه‌انگیز است. اما کاربردی کردن این دانش و استفاده از آن‌ها در کلینیک‌ها چالش‌برانگیز خواهد بود. دستکاری سیستم ایمنی می‌تواند خطرناک باشد. بنابراین، پژوهشگران در ابتدا اهداف کم‌خطری مانند بهبود پاسخ افراد مسن به واکسیناسیون و بهبود کارآیی ایمنی‌درمانی سرطان را هدف قرار می‌دهند.

ویتوریو سباستیانو، دانشمند سلول‌های بنیادی در دانشکده پزشکی استنفورد در کالیفرنیا می‌گوید این چشم‌انداز که معکوس کردن پیری ممکن است بیماری‌های مرتبط با سن را مهار کند، فریبنده است، اما با احتیاط جلو می‌رویم.

سیستم ایمنی انسان سیستم پیچیده‌ای است که اجزای سلولی و مولکولی متعدد آن با هم همکاری می‌کنند تا به رشد انسان کمک کنند، از او دربرابر عفونت‌ها محافظت کنند، به بهبود زخم‌ها کمک کنند و سلول‌هایی را که درحال سرطانی شدن هستند، از بین ببرند. اما همگام با پیری و تغییر ترکیب سیستم، کارآیی آن کاهش پیدا می‌کند. در سنین پیری، افراد مستعد طیف وسیعی از بیماری‌های عفونی و غیرعفونی می‌شوند و دربرابر قدرت محافظتی واکسن‌ها نیز مقاوم‌تر می‌شوند.

سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان هر دو بازوی سیستم ایمنی را تولید می‌کنند. آن‌ها به دو دسته اصلی (سلول‌های لنفوئیدی و سلول‌های میلوئیدی) تمایز پیدا می‌کنند که سپس مسیر تمایز بیشتری را طی می‌کنند.

سلول‌های لنفوئیدی عمدتاً مسئول ایمنی تطبیقی هستند و شامل این موارد می‌شوند: سلول‌های B که آنتی‌بادی‌ها را تولید می‌کنند، سلول‌های T که به حمله به مهاجمان و هماهنگ کردن پاسخ‌های ایمنی کمک می‌کنند و سلول‌های کشنده‌ی طبیعی که سلول‌های عفونی را از بین می‌برند. سلول‌های میلوئیدی شامل مجموعه‌ای از انواع سلولی هستند که عمدتاً در ایمنی ذاتی نقش دارند.

یکی از اولین تغییرات در سیستم ایمنی در هنگام افزایش سن کوچک شدن تیموس است که پس از بلوغ شروع می‌شود. تیموس محل بلوغ سلول‌های T است، اما بخش زیادی از این بافت تا دهه سوم زندگی به چربی تبدیل می‌شود و تولید سلول‌های T جدید را کاهش می‌دهد و قدرت سیستم ایمنی را کم می‌کند.

علاوه‌براین، عملکرد سلول‌های T با افزایش سن تغییر می‌کند و در تشخیص عوامل عفونی مانند قبل تخصصی عمل نمی‌کنند. نسبت انواع مختلف سلول‌های ایمنی در گردش خون نیز تغییر می‌کند. نسبت سلول‌های میلوئیدی به لنفوئیدی به‌طور قابل‌توجهی به سمت سلول‌های میلوئیدی انحراف پیدا می‌کند و این امر می‌تواند موجب التهاب شود. علاوه‌براین، تعداد فزاینده‌ای از سلول‌های ایمنی پیر می‌شوند، به این معنا که تکثیر آن‌ها متوقف شده اما نمی‌میرند.

پیر شدن سلول‌ها معمولاً وقتی رخ می‌دهد که دچار جهش شوند. وقتی سلول‌ها در این شرایط قرار می‌گیرند، شروع به آزاد کردن سیگنال‌های التهابی می‌کنند و خود را برای تخریب علامت‌گذاری می‌کنند.

مکانیسم مهم ضدسرطان و ترمیم زخم هنگام جوانی به‌خوبی عمل می‌کند. اما وقتی با افزایش سن آسیب بیش از حدی تجمع پیدا کند و خود سلول‌های ایمنی نیز پیر شوند، این مکانیسم مختل می‌شود. سلول‌های ایمنی پیر که توسط سیگنال‌های التهابی بافت‌های پیر جذب می‌شوند، مولکول‌های التهابی خود را ترشح می‌کنند. بنابراین، به‌خوبی پاکسازی نمی‌شوند، بلکه به التهابی می‌افزایند که به بافت‌های سالم اطراف نیز آسیب می‌زند. این پدیده به‌عنوان پیری التهابی شناخته می‌شود. آرن اکبر، ایمنی‌شناس کالج دانشگاهی لندن می‌گوید این به بازخورد مثبت وحشتناکی تبدیل می‌شود و تخریب بی‌پایانی را به دنبال دارد. شواهد نشان می‌دهند این حلقه بازخورد توسط سیستم ایمنی آغاز می‌شود.

لورا نیدرنهوفر از دانشگاه مینه‌سوتا در مینیاپولیس در مجموعه‌ای از آزمایش‌ها در موش نشان داده است پیری سلول‌های ایمنی موجب پیری بافت‌های دیگر می‌شود. او می‌گوید این سلول‌ها بسیار خطرناک هستند.

تیم او از روش‌های ژنتیکی برای حذف آنزیم مهم ترمیم‌کننده دی‌ان‌ای در سیستم ایمنی موش‌ها استفاده کرد. حیوانات تا بزرگسالی سالم ماندند اما پس از آن توانایی اصلاح جهش های انباشته‌شده را نداشتند و انواع مختلف سلول‌های ایمنی آن‌ها شروع به پیر شدن کردند.

چند ماه بعد، تعداد فزاینده‌ای از سلول‌ها در اندام‌هایی مانند کبد و کلیه نیز پیر شدند و نشانه‌هایی از آسیب در اندام‌ها ظاهر شد. وقتی دانشمندان سلول‌های ایمنی موجود در طحال موش‌های سالم و جوان را به موش‌های پیر دادند، همه این اثرات معکوس شدند. نیدرنهوفر می‌گوید همه این‌ها نشان می‌دهد اصلاح ویژگی‌های پیری سیستم ایمنی می‌تواند به پیشگیری یا کاهش بیماری‌های ناشی از پیری کمک کند.

بسیاری از دانشمندان از زوایای بسیار متفاوت سعی در انجام این کار دارند. بسیاری از رویکردها اشاره دارند که درمان بسیار کوتاه سیستم ایمنی ممکن است اثرات طولانی‌مدتی داشته باشد و عواض جانبی را به حداقل ممکن برساند.

یکی از روش‌های مقابله با سلول‌های ایمنی پیر استفاده از داروهایی برای حذف یا مهار عوامل التهابی است که این سلول‌ها آزاد می‌کنند. نیدرنهوفر می‌گوید سلول‌های ایمنی پیر را در انسان می‌توان تغییر داد. اگر سیگار بکشید، آن‌ها زیاد می‌شوند و اگر ورزش کنید، کم می‌شوند.

نیدرنهوفر درحال انجام کارآزمایی بالینی کوچکی روی افراد مسن مبتلا به سپسیس است. سپسیس یا گندخونی وضعیتی است که با افزایش سن کشنده‌تر می‌شود. تیم او همچنین درحال انجام آزمایش‌هایی برای ارزیابی این موضوع است که کدام‌یک از انواع سلول‌های ایمنی در ایجاد پیری در بدن بیشترین نقش را دارد و نتایج آن‌ها می‌تواند به طراحی درمان‌های دقیق‌تر کمک کند. او می‌گوید دو نوع سلول (سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی) به‌عنوان رقبای اصلی درحال ظهور هستند. او قصد دارد محصولات طبیعی و داروهای تأییدشده را ازنظر توانایی تعامل با این نوع سلول‌های ایمنی در طول پیری بررسی کند.

اکبر فکر می‌کند هدف قرار دادن التهاب ممکن است به اندازه هدف قرار دادن سلول‌های پیر موثر باشد. او و همکارانش مطالعه‌ای را روی داوطلبان سالم با استفاده از ترکیب تحقیقاتی لوزماپيمود انجام داده‌اند که آنزیمی را که در تولید نوعی از مولکول‌های التهابی به نام سیتوکین‌ها نقش دارد، مهار می‌کند. آن‌ها داوطلبان را به مدت چهار روز با این دارو تحت درمان قرار دادند و سپس در طول یک هفته پاسخ پوست آن‌ها را به تزریق ویروس مسبب آبله مرغان اندازه‌گیری کردند. بیشتر افراد در طول زندگی خود درمعرض این ویروس قرار می‌گیرند و این ویروس اغلب در بدن می‌ماند.

با افزایش سن، افراد مصونیت خود را نسبت‌به ویروس آبله مرغان از دست می‌دهند و این بار می‌تواند به شکل زونا ظاهر شود. این دارو پاسخ ایمنی را در پوست داوطلبان مسن به سطح مشابه داوطلبان جوان بازگرداند. اکبر در مطالعات منتشرنشده دریافته است که همین نتایج قوی تا سه ماه بعد تداوم دارد. او می‌گوید مهار موقت التهاب به این روش برای اینکه سیستم ایمنی عملکرد داشته باشد، ممکن است به‌طور مشابه پاسخ بیماران مسن به واکسیناسیون آنفلوانزا را نیز افزایش دهد.

ارزش آماده کردن سیستم ایمنی پیر قبل از واکسیناسیون در مجموعه‌ای از آزمایش‌های بالینی به سرپرستی جوآن مانیک، مدیراجرایی تورنادو تراپیوتیکس که در بوستون ماساچوست مستقر است، نشان داده شده است. کارآزمایی‌ها آنالوگ‌های داروی راپامایسین و سایر داروها با مکانیسم‌های مشابه را آزمایش کردند که سیستم ایمنی را هدف قرار می‌دهند و برای پیشگیری از رد پیوند عضو و برای درمان برخی سرطان‌ها تأیید شده‌اند.

داروهای یادشده آنزیمی به نام mTOR را مهار می‌کنند که برای بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیکی حیاتی است و عملکرد آن در پیری دچار اختلال می‌شود. شرکت‌کنندگان برای چند هفته پیش از دریافت واکسن آنفلوانزا با دوزهایی از این دارو تحت درمان قرار گرفتند که به اندازه کافی کم بود که عوارض جانبی بروز نکند. این رژیم درمانی پاسخ آن‌ها به واکسن را بهبود بخشید و توانایی سیستم ایمنی آن‌ها برای مقاومت دربرابر عفونت‌های ویروسی را افزایش داد.

اما داروی راپامایسین می‌تواند حساسیت به عفونت را افزایش دهد و متابولیسم را تحت‌تأثیر قرار دهد بنابراین، مانیک درحال طرح‌ریزی کارآزمایی‌هایی با داروهای مشابه است که می‌توانند ایمن‌تر باشند. او خاطرنشان می‌کند: «راه‌های متفاوتی برای بهبود سیستم ایمنی وجود دارد.»

یک راه دیگر تلاش برای بازگرداندن عملکرد تیموس برای حفظ تولید سلول‌های T جدید است. جارود دوداکوف، ایمنی‌شناسی در مرکز سرطان فرد هاچینسون در سیاتل درحال مطالعه زیست‌شناسی پایه سلول‌های تیموس برای درک این موضوع است که آن‌ها پس از حملات استرس‌زا چگونه خود را بازسازی می‌کنند. دوداکوف می‌گوید کمی زود است که ببینیم چگونه درک ما از این موضوع می‌تواند در کلینیک‌ها به کار آید. اما او فکر می‌کند حفظ توانایی تیموس برای تولید سلول‌های T بسیار مهم است.

برخی دیگر با تولید بافت تیموس از سلول‌های بنیادی پرتوان و سپس پیوند آن سعی در مبارزه با پیری دارند. اما گرگ فاهی مدیر ارشد علمی شرکت Intervene Immune در تورنس کالیفرنیا می‌گوید نیازی به انتظار برای دستیابی به این چشم‌اندازهای بلندمدت نیست، زیرا هورمون رشد مصنوعی بافت تیموس را بازسازی می‌کند. او درحال انجام مطالعات کوچکی روی داوطلبان سالم است که از هورمون رشد به‌عنوان بخشی از مخلوطی از ترکیبات استفاده می‌کند.

نتایج اولیه نشان می‌دهد میزان بافت عملکردی تیموس در شرکت‌کنندگان افزایش یافته است و ساعت اپی‌ژنتیک آن‌ها (نشانگر زیستی پیری) چندین سال معکوس شده است. فاهی درحال انجام آزمایش بیشتر برای بررسی این موضوع است که آیا این ترکیب دارویی وضعیت جسمانی شرکت‌کنندگان را نیز بهبود می‌بخشد.

رویکرد دیگری که هنوز به کلینیک‌ها نرسیده، برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های ایمنی برای تلاش برای برگرداندن ساعت در سلول‌هایی است که پیر شده‌اند. این رویه شامل قرار دادن موقت سلول‌ها در ظرفی درمعرض ترکیبی از فاکتورهای رونویسی است که موجب القای حالت پرتوان در سلول‌ها بالغ می‌شوند.

سباستیانو و همکارانش در سلول‌های انسانی نشان داده‌اند این کار تغییرات اپی‌ژنتیک همگام با پیری را اصلاح می‌کند. او استارتاپی را تاسیس کرده است تا از این تکنیک برای مقابله با مشکل نوعی درمان سرطان به نام CAR T استفاده کند که در آن سلول‌های T در خارج از بدن مهندسی می‌شوند تا سرطان فرد را مورد هدف قرار داده و از بین ببرند. اما سلول‌های T ممکن است پیش از اینکه به فرد بازگردانده شوند، پیر شوند. سباستیانو می‌گوید جوان‌سازی آن‌ها تولید را سریع‌تر و قدرتمندتر می‌کند.

فلوریان در مطالعات خود از درمانی چهار روزه با ترکیبی به نام CASIN استفاده کرد که بخشی از این فرایند را به‌منظور اصلاح قطبش مهار کرد و به موش‌ها کمک کرد بیشتر عمر کنند. وقتی سلول‌های بنیادی خون‌ساز موش‌های پیری که CASIN دریافت کرده بودند، به موش‌هایی پیری پیوند زده شدند که این درمان را دریافت نکرده بودند، همان اثرات افزایش طول عمر مشاهده شد. فلوریان امیدوار نتایج خود را به روشی کاربردی در کلینیک تبدیل کند. او فکر می‌کند داروی او ممکن است به بازسازی سیستم ایمنی پس از دریافت شیمی‌درمانی سرطان کمک کند.

پژوهش درمورد پیری ایمنی با چالش‌های اساسی روبه‌رو است. یکی از چالش‌هایی که در مطالعات پیری همه اندام‌ها وجود دارد، ناتوانی در اندازه‌گیری دقیق پیری است. سباستیانو می‌گوید: «ما به روشی کمی، قابل اندازه‌گیری و قابل پیش‌بینی نمی‌دانیم که پیری در سطح مولکولی در انواع مختلف سلول به چه معنا است. بدون این معیارها نشان دادن جوان‌سازی مجدد بسیار دشوار است.»

چالش دیگر دشواری در تعیین ویژگی‌هایی است که سلول ایمنی را منحصربه‌فرد می‌کند. تا همین اواخر، نشان دادن این موضوع دشوار بود که هریک از زیرگروه‌های سلول‌های ایمنی در کجا زندگی می‌کنند و با گذشت زمان چگونه تغییر می‌کنند. اما فناوری‌هایی مانند توالی‌یابی آر‌ان‌ای سلول تک که به‌طور کمی ژن‌های بیان‌شده در سلول‌های واحد را اندازه‌گیری می‌کند، تجزیه‌وتحلیل را پرچالش‌تر کرده است. برای مثال، مطالعه‌ای بزرگ درمورد سلول‌های ایمنی موجود در خون و موش انسان‌ها در طیفی از سنین که نوامبر گذشته منتشر شد، ۵۵ زیرجمعیت را آشکار کرد. فقط ۱۲ زیرجمعیت از سلول‌ها با افزایش سن دچار تغییر شدند.

با همکاری حوزه های تحقیقاتی مختلف، دانشمندان امیدوارند ثابت کنند سیستم ایمنی نقش مهمی در پیری سالم دارد. فلوریان می‌گوید به این زودی‌ها انتظار اکسیر جوانی را نداشته باشید، پژوهش‌های پیری خیلی زمان می‌برد، اما می‌تواند به طراحی ابزارهایی کمک کند که تحول‌آفرین خواهد بود.