چگونه ویروس‌ها با غیر فعال سازی سیستم ایمنی موجب سرطان می‌شوند

این خبر جدیدی نیست که ویروس‌ها باعث سرطان می‌شوند. به‌عنوان مثال، ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) تقریبا باعث تمام موارد بیش از پانصد هزار مورد سرطان دهانه رحمی که سالانه در کل جهان اتفاق می‌افتد، می‌شود. با تحریک تکثیر سلول‌های آلوده، سرعت تولید ویروس‌ها هم بیشتر و بیشتر می‌شود، اما تکثیر بیش از اندازه‌ی سلول هم نشانه‌ای از سرطان است.

اکنون مطالعه‌ای جدید استراتژی دیگری را که ویروس‌ها برای تضمین بقای خود استفاده می‌کنند، با تولید محصول نامطلوب سرطان را مورد بررسی قرار می‌دهند، یعنی توانایی ویروس برای دستکاری سیستم ایمنی انسان. این یافته‌ی جدید ممکن است در جهت افزایش اثربخشی درمان‌های مبتنی بر سیستم ایمنی علیه سرطان مفید باشد.

در حال حاضر مرکز تحقیقات سرطان دانشگاه کلرادو در مجله Viruses یافته‌هایی در مورد این استراتژی که ویروس‌ها برای تضمین بقای خودشان، از محصول فرعی سرطان سود می‌برند (یعنی توانایی ویروس در دستکاری سیستم ایمنی انسان) منتشر کرده است. این درک جدید می‌تواند به افزایش اثربخشی درمان‌های مبتنی بر سیستم ایمنی در برابر سرطان کمک کند. شارون کوز-دوئرکوپ مربی پژوهشی آزمایشگاه مرکز سرطان دانشگاه کلرادو می‌گوید:

در نهایت، ویروس سیستم ایمنی بدن را به نفع خود سرکوب می‌کند و تشویق تشکیل و تکثیر سلول های سرطانی ممکن است فقط یک اثر جانبی از آن باشد.

در حالی که ویروس ها مطمئنا قادر به ویرایش DNA انسانی هستند (با وارد کردن کد ژنتیکی خود در DNA به طوری که ویروس‌های جدید هم در کنار تکثیر DNA تولید می‌شوند)، این مطالعه‌ی مروری توضیح می‌دهد که ویروس‌ها لزوما سیستم ایمنی را از طریق ویرایش ژن‌ها خاموش نمی‌کنند. در عوض، ویروس‌ها سیستم ایمنی را با تنظیمات اپی‌ژنتیکی خاموش می‌کنند یعنی به جای تغییر کد واقعی ژن‌ها، ویروس‌ها میزان بیان آن ژن را تغییر می‌دهند.

آنها این کار را با فرایندی به نام متیلاسیون DNA انجام می‌دهند، این فرآیند اساسا به‌صورت پوشاندن بخش‌هایی از ژنوم انسانی برای جلوگیری از خوانده شدن آن است. در این مورد ویروس‌ها بخش‌هایی از ژنوم انسان را که به‌عنوان مناطق پروموتور DNA نامیده می‌شوند، متیله می‌کنند. مناطق پروموتور همچون کلیدهای روشن و خاموش‌کننده‌ی ژن‌های مجاور هستند، زمانی که یک پروموتور متیله می‌شود این کلید خاموش می‌شود و ژنی که تحت کنترل آن بوده است، خوانده نمی‌شود و در نتیجه بیانی هم نخواهد داشت.

شمایی از یک ملکول DNA که متیله شده است. دو دایره سفید نشان دهنده‌ی گروه‌های متیل است. آنها به دو ملکول نوکلئوتید سیتوزین که بخشی از توالی DNA هستند، متصل شده‌اند

به‌عبارت دیگر با متیلاسیون مناطق پروموتور، ویروس‌ها می‌توانند ژن‌ها را خاموش کنند. اما ویروس خودش این کار را انجام نمی‌دهد، یعنی به این صورت نیست که ویروس خودش در طول رشته DNA بخزد و گروه‌های متیل را به پروموتورها منتقل کند؛ بلکه ویروس‌ها پروتئین‌های انسانی را به کار می‌گیرند تا DNA را متیله کنند و بنابراین بخش‌های مهم DNA انسانی را خاموش می‌کنند. کوز-دوئرکوپ می‌گوید:

ویروس‌ها پروتئین‌های خاصی را کد می‌کنند که قادر به دستکاری عمل آنزیم متیل ترانسفراز است. به این مفهوم که ویروس موجب می‌شود که پروتئین‌های ما DNA ما را بیش از اندازه متیله کنند. ویروس‌ها به‌صورت انتخابی ژن‌هایی را خاموش می‌کنند که سیستم ایمنی برای مبارزه با ویروس‌ها به آنها نیاز دارد مانند اینترفرونb که در تمام سلول‌ها ژنی است که علیه ویروس‌ها به میزان زیاد بیان می‌شود یا ژن‌هایی که سلول‌های T برای شناسایی سلول‌های آلوده به ویروس به آنها نیاز دارند.

نتیجه این است که توانایی سیستم ایمنی برای مقابله با ویروس کمتر خواهد شد و اگر ویروس موجب سرطان شود ریزمحیطی نزدیک تومور تشکیل می‌شود که در آن محل سیستم ایمنی سرکوب شده است. در حقیقت این موضوع را در بسیاری از سرطان‌ها می‌توان مشاهده کرد، تومورها به طور گسترده ممکن است خودشان را از چشم سیستم ایمنی پنهان کنند و آنها همچنین ممکن است سیستم ایمنی را در حوالی جایی که دارند رشد می‌کنند، هم سرکوب کنند.

و در حقیقت این پزشکان و دانشمندان در حال یافتن موفقیت غیر قابل انکاری با این استراتژی هستند برای مثال مهارکننده‌های PD-1، این پوششی که سرطان‌ها برای مخفی شدن از سیستم ایمنی استفاده می‌کنند، را حذف می‌کنند و درمان‌های سلولی CAR-T از سلول‌های مهندسی شده خاص T استفاده می‌کند تا پروتئین‌های مخصوص سرطانی را پیدا کند و سلول‌های سرطانی که این سلول‌ها به آنها متصل شده‌اند، را نابود سازند.

با این حال همچنان چالش‌های مرتبط با درمان‌های مبتنی بر سیستم ایمنی علیه سرطان باقی است، از جمله این حقیقت که برخی از بیماران به این درمان‌ها پاسخ می‌دهند و بقیه نه. افزایش تاثیر بخشی درمان‌های ایمنی یا شاید حداقل انتخاب اینکه کدام بیماران احتمال بیشتری هست که از درمان‌های ایمنی سود برند ممکن است در گرو درک راه‌هایی که ویروس برای حمله به سیستم ایمنی استفاده می‌کند و نیز خود سرطان‌ها باشد.

شاید اگر سرطان‌های مرتبط با ویروس‌ها موجب متیله شدن منطقه پروموتور ژن‌های مرتبط با سیستم ایمنی شود، راه حل، افزایش اثر بخشی درمان‌های مبتنی بر ایمنی تلاش در جهت د-متیلاسیون این ژن‌ها باشد.

کوز-دوئرکوپ می‌گوید:

هدف توقف عمل متلاسیون را به صورت عمومی نیست چراکه این امر موجب فعالیت بیش از حد تمام ژن‌های سلول خواهد شد، ولی د-متیلاسیون برخی از ژن‌های مناطق پروموتور به صورت انتخابی، می‌تواند یک سیستم ایمنی که توسط ویروس‌های مسبب سرطان سرکوب شده است، را احیا کند. این ویروس‌ها موجب می‌شوند که این تومورها تشکیل شوند و سیستم ایمنی را بیشتر دستکاری می‌کنند تا به تومورها اجازه‌ی رشددهند. اما همین مکانیسم ممکن است کلید مبارزه با تومورها با استفاده از درمان‌های مبتنی بر سیستم ایمنی یا جلوگیری از رشد سرطان باشد.

جزئیات این مطالعه در ژورنال Viruses منتشر شده است.